Angelman y Angelman-like

1. Criterios diagnósticos: el consenso de 1995 actualizado en 2005

Se aplica a los cuatro mecanismos conocidos (deleción 15q11.2-q13, disomía uniparental paterna, defecto de imprinting, mutación de UBE3A) y se organiza en tres tablas.

Tabla I — Historia del desarrollo y laboratorio (criterios de inclusión; las desviaciones no deben excluir el diagnóstico): embarazo y parto normales, perímetro cefálico normal, sin malformaciones mayores (puede haber dificultades de alimentación en el neonato); retraso evidente a los 6–12 meses, a veces con hipotonía troncular y sonrisa aumentada; progresión lenta sin pérdida de habilidades; metabolismo, hematología y bioquímica normales; neuroimagen estructuralmente normal (se admite atrofia cortical leve o dismielinización).

Tabla II — Clínica

• A. Constantes (100 %): retraso funcionalmente grave; trastorno del movimiento y el equilibrio (ataxia, temblor; puede ser leve: marcha lanzada, torpeza, movimientos bruscos); «unicidad conductual» — risa y sonrisa frecuentes, apariencia feliz, personalidad excitable, aleteo de manos, hiperactividad motora; lenguaje con ninguna o mínimas palabras, con comprensión y comunicación no verbal superiores al expresivo.
• B. Frecuentes (más del 80 %): microcefalia (≤ −2 DE) hacia los 2 años, más marcada en deleciones; crisis de inicio habitualmente antes de los 3 años, que persisten en la edad adulta aunque su gravedad disminuya; EEG anormal característico, que puede preceder a la clínica y no correlacionarse con las crisis.
• C. Asociadas (20–80 %): occipucio plano y surco occipital, lengua protruyente, succión y deglución anómalas, prognatismo, boca ancha con dientes separados, sialorrea, boca-tación, estrabismo, reflejos osteotendinosos exaltados en miembros inferiores, brazos flexionados y elevados al caminar, marcha de base amplia con pies pronados o valgos, hipersensibilidad al calor, ciclo sueño-vigilia alterado con menor necesidad de sueño, conductas alimentarias anómalas, obesidad en el adulto, escoliosis, estreñimiento, fascinación por el agua y por objetos que crujen, e hipopigmentación (solo en deleciones).

Tabla III — Pruebas genéticas

1. Metilación del exón 1/promotor de SNURF-SNRPN: detecta deleción, disomía uniparental y defecto de imprinting (con posibilidad de mosaicismo). Es la prueba de primera línea.
2. FISH de la región de solapamiento, con sonda pericentromérica para translocaciones sutiles; el array-CGH detecta la deleción pero debe confirmarse y permite distinguir clase I y clase II.
3. Polimorfismos en 15q11.2-q13 para disomía uniparental paterna.
4. Deleción del centro de imprinting (PCR cuantitativa, FISH a copia única).
5. Variante patógena en UBE3A, incluyendo el estudio de dosis génica.

Regla de aplicación: quien cumpla la Tabla I y todos los grupos A y B debe estudiarse. Una prueba positiva confirma; una negativa no excluye, porque en el 10–15 % de los pacientes con clínica característica los estudios de cromosoma 15 son normales. Y una precaución esencial: una deleción detectada por FISH es compatible con AS o con Prader-Willi; nunca debe cerrarse el diagnóstico sin metilación.

3. Síndromes Angelman-like

3.1 Microdeleciones y microduplicaciones

Tan et al. (2014) rotulan por mecanismo solo tres entidades y pasan el resto a «genes», de modo que la categoría cromosómica queda diluida: una regresión respecto a 2001, pese a que el trabajo se presenta como actualización de aquella revisión. Tabla reconstruida:

3.2 Trastornos de gen único

Marco propuesto por Tan et al. (2014): trastornos del remodelado de la cromatina (MECP2, ZEB2, EHMT1, MBD5, KANSL1, FOXG1, ATRX) frente a sinaptopatías (SHANK3), con E6AP/UBE3A como nexo.

4. Trampas y reglas prácticas

1. Metilación primero. La FISH sola no distingue AS de Prader-Willi; el array-CGH aislado deja escapar disomía uniparental, defectos de imprinting y variantes de UBE3A. El array está indicado en todo fenotipo Angelman-like con estudio genético de AS no concluyente.
2. Trampa 22q11.2. La deleción 22q13.3 se descubre a menudo por azar cuando se pide una FISH de microdeleción 22q11.2 (DiGeorge), porque la sonda telomérica de control está ausente en esos casos: un estudio «negativo» para 22q11.2 no descarta Phelan-McDermid.
3. Lo que discrimina de verdad son las malformaciones congénitas y la regresión del desarrollo; las crisis, la ausencia de lenguaje, la apariencia feliz y la microcefalia son inespecíficas.
4. Pistas que reorientan: regresión (Rett, Christianson, duplicación de MECP2, Kleefstra), malformaciones (Mowat-Wilson, Kleefstra), parálisis de la mirada (Christianson), respiración anómala (Rett, Pitt-Hopkins), almohadillas digitales (Pitt-Hopkins, 22q13.3, Mowat-Wilson), bruxismo (Rett, FOXG1, MEF2C, Mowat-Wilson), falta de sociabilidad y de fascinación por el agua (22q13.3, Mowat-Wilson).
5. Nunca dejar «AS test-negativo» como diagnóstico final: si el cuadro es convincente, mantener el diagnóstico clínico y seguir buscando, pero con un plan (array, panel, exoma), no con una etiqueta sindrómica.

5. Mensajes

1. Los criterios de 2006 siguen siendo válidos como criterios clínicos, no como cribado molecular: describen un fenotipo, no un gen.
2. La lista de imitadores mezcla niveles; conviene separar entidades etiológicas de categorías de exclusión (parálisis cerebral, Lennox-Gastaut, encefalopatía estática, autismo), explicitando que estas últimas fallan en ambos sentidos.
3. La categoría microdeleción y microduplicación merece tabla propia: los síndromes de 22q13.3, 2q23.1, 17q21.31, 9q34.3, 5q14.3, Xq28, dup 15q11-q13, del 15q11-q13 paterna, 4p/4q y 17q23.2 se diagnostican con array, y ese es el primer paso tras una AS negativa.
4. Ante un cuadro Angelman-like, la pregunta útil no es «¿se parece al AS?» sino «¿hay malformación congénita, regresión o un rasgo discordante (mirada, respiración, agua, bruxismo, contacto ocular)?».