Wir untersuchen ein Kind mit einer neurologischen Entwicklungsstörung, bei dem wir das Vorliegen einer genetischen Ursache vermuten, weil es in dieser Hinsicht Anhaltspunkte dafür liefert (z. B. mehrere assoziierte angeborene Fehlbildungen). Wir haben eine gemacht aCGH was sich als normal herausgestellt hat. Wir haben auch eine durchgeführt klinisches Exom (Mendeliom) die uns keine schlüssigen Informationen geliefert hat. Wo geht es weiter?
Bewerten Sie Varianten mit unsicherer Bedeutung neu.
Überprüfen Sie die Anhänge zu genetischen Studien auf relevante Informationen.
Möglicherweise hat der Genetiker bei a eine pathogene Variante identifiziert rezessives Gen, was mit Ihrem klinischen Verdacht vereinbar ist, aber da eine zweite pathogene Variante nicht gefunden wurde, wurde sie im Haupttext nicht erwähnt. Wenn der Phänotyp mit dem klinischen Verdacht übereinstimmt, müssen Sie möglicherweise weitere Untersuchungen durchführen:
Stellen Sie sicher, dass es auf dem anderen Allel keine Variante mit ungewisser Bedeutung gibt.
Um dies zu bestätigen, ist es notwendig, eine Cosegregationsstudie beider Elternteile durchzuführen. Werden bei trans beide Varianten gefunden, wird Ihre Verdachtsdiagnose erhärtet.
Überprüfen Sie die Existenz von Biomarkern.
Falls das autosomal-rezessive Gen vorhanden ist Biomarker die ihre Untersuchung ermöglichen, kann es eine effiziente Strategie sein, eine gezielte Studie (enzymatisch, biochemisch) durchzuführen und, wenn Anomalien festgestellt werden, anspruchsvollere diagnostische Tests (RNA-Sequenzierung) auf der Suche nach tiefgreifenden intronischen Mutationen durchzuführen.
Erwägen Sie die Möglichkeit, eine MLPA des betroffenen Gens durchzuführen.
Mehrere Mutationsmechanismen können kombiniert werden (zusammengesetzte Heterozygotie), bedenken Sie, dass die kleine Löschungen Möglicherweise blieben sie in beiden Tests (Exome und aCGH) unentdeckt.
Prüfen Sie, ob es sich möglicherweise um eine Krankheit handelt, die durch Sequenzierung nicht diagnostiziert werden kann.
Es gibt einige genetische Erkrankungen, die nicht durch Exomsequenzierung diagnostizierbar sind mit der derzeit verfügbaren Technologie. Wenn der Phänotyp mit einem von ihnen kompatibel ist, kann es erforderlich sein, spezielle diagnostische Tests anzufordern.
Bewerten Sie den Phänotyp von Zeit zu Zeit neu, um nach neuen Leitsymptomen zu suchen.
Du kannst es versuchen Verfeinern Sie Ihre phänotypische Beschreibung unter Verwendung der HPO-Codes. Auf diese Weise erleichtern Sie dem Genetiker die Anwendung von Computerfiltern zur erneuten Analyse der Daten.
Mit der phänotypischen Beschreibung durch HPO-Codes können Sie computergestützte Differentialdiagnosetools verwenden, wie z Phänomenomyzer.
Bitten Sie Ihren Genetiker, die rohen Sequenzierungsdaten nach 2–5 Jahren erneut zu analysieren, falls dies nicht automatisch geschehen ist.
Es gibt mehrere wissenschaftliche Veröffentlichungen, die eine Steigerung der diagnostischen Rentabilität um 10–15 % durch erneute Analyse der Sequenzierungsdaten 12–24 Monate nach Abschluss belegen. Dies ist eine Folge der raschen Anhäufung wissenschaftlicher Erkenntnisse:
- Die Entdeckung neuer pathogener Gene.
- Aufklärung der Pathogenität bisher nicht an der Erkrankung beteiligter Varianten.
- Die Verfeinerung von Populationsvarianten im Referenzgenom (Genom-Referenzkonsortium).
- In anderen Familien durchgeführte Studien zur Kosegregation.
- Die technische Verbesserung beim Einsatz von Filtern bei der Verarbeitung bioinformatischer Daten (z. B. CNV-Studie aus Sequenzierungsdaten).
Erwägen Sie die Möglichkeit einer Trio-Exom-Sequenzierung (Forschung).
Der Trio-Exom-Sequenzierung (Indexfall, Vater, Mutter) ermöglicht das Kreuzen der Daten von Verwandten, um Filter anzuwenden, die vererbte seltene genetische Varianten eliminieren, auf der Suche nach De-novo-Varianten in Genen, die noch nicht vollständig untersucht wurden und Kandidaten für die Erklärung des Phänotyps sein könnten. Es ist eine Technik, die ihr größtes Potenzial entfaltet, wenn sie systematisch im Rahmen eines Forschungsprojekts angewendet wird, da sie es uns ermöglicht, neue an Krankheiten beteiligte Gene zu entdecken und ihre Pathogenität durch experimentelle Techniken nachzuweisen.
Starten Sie eine Netzwerkuntersuchung mit anderen Fachleuten.
Der Netzwerk für nicht diagnostizierte Krankheiten ist ein Forschungsnetzwerk für Krankheiten ohne Diagnose, an dem Fachleute aus mehreren Ländern teilnehmen und das als Vermittler bei der Erforschung seltener Krankheiten fungiert. Es gibt ein spanisches Hauptquartier, das vom ISCIII abhängig ist, und es heißt SPANIENUDP.
