Nous évaluons un enfant atteint d'un trouble neurodéveloppemental, chez lequel nous soupçonnons l'existence d'une cause génétique car il présente des données évocatrices à cet égard (malformations congénitales multiples associées, par exemple). Nous avons fait un aCGH ce qui s'est avéré normal. Nous avons également réalisé une exome clinique (mendéliome) qui ne nous a pas fourni d’informations concluantes. Où continuons-nous ?
Réévaluer les variantes de signification incertaine.
Consultez les annexes de l’étude génétique pour obtenir des informations pertinentes.
Le généticien a peut-être identifié une variante pathogène dans un gène récessif, ce qui est compatible avec votre suspicion clinique, mais comme aucune deuxième variante pathogène n'a été trouvée, elle n'a pas été signalée dans le corps principal du texte. Si le phénotype correspond à la suspicion clinique, vous devrez peut-être effectuer des investigations plus approfondies :
Assurez-vous qu’il n’existe pas de variante de signification incertaine sur l’autre allèle.
Pour le confirmer, il est nécessaire de réaliser une étude de coségrégation des deux parents. Si les deux variantes sont trouvées chez trans, votre diagnostic suspecté sera renforcé.
Vérifiez l'existence de biomarqueurs.
Dans le cas où le gène autosomique récessif est présent biomarqueurs qui permettent leur étude, il peut être efficace de réaliser une étude ciblée (enzymatique, biochimique) et si des anomalies sont détectées, d'effectuer des tests de diagnostic plus sophistiqués (séquençage de l'ARN) à la recherche de mutations introniques profondes.
Envisagez la possibilité de réaliser une MLPA du gène affecté.
Plusieurs mécanismes mutationnels peuvent être combinés (hétérozygotie composée), gardez à l'esprit que le suppressions de petite taille ils peuvent ne pas avoir été détectés dans les deux tests (exome et aCGH).
Vérifiez la possibilité qu'il s'agisse d'une maladie qui ne peut pas être diagnostiquée par séquençage.
Il y en a maladies génétiques non diagnostiquables par séquençage de l'exome avec la technologie actuellement disponible. Si le phénotype est compatible avec l’un d’entre eux, il peut être nécessaire de demander des tests diagnostiques spécifiques.
Réévaluer le phénotype de temps en temps à la recherche de nouveaux symptômes directeurs.
Tu peux essayer affiner votre description phénotypique en utilisant les codes HPO. De cette façon, vous faciliterez l'application de filtres informatiques par le généticien pour la réanalyse des données.
Avec la description phénotypique via les codes HPO, vous pouvez utiliser des outils de diagnostic différentiel informatisés, tels que phénonomiseur.
Demandez à votre généticien de réanalyser les données brutes de séquençage après 2 à 5 ans s'il ne l'a pas fait automatiquement.
De nombreuses publications scientifiques démontrent une augmentation de 10 à 15 % de la rentabilité du diagnostic grâce à la réanalyse des données de séquençage 12 à 24 mois après son achèvement. C’est une conséquence de l’accumulation rapide de connaissances scientifiques qui se produit :
- La découverte de nouveaux gènes pathogènes.
- Clarification du pouvoir pathogène de variants non impliqués auparavant dans la maladie.
- Le raffinement des variantes de population dans le génome de référence (Consortium de référence sur le génome).
- Etudes de coségrégation réalisées dans d'autres familles.
- L'amélioration technique dans l'application de filtres dans le traitement des données bioinformatiques (étude CNV à partir de données de séquençage par exemple).
Envisager la possibilité de réaliser un séquençage d’exome en trio (recherche).
Le séquençage trio exome (cas index, père, mère) permet de croiser les données des proches pour appliquer des filtres qui éliminent les variantes génétiques rares héritées, à la recherche de variantes de novo dans des gènes pas encore complètement étudiés qui pourraient être candidates pour expliquer le phénotype. C'est une technique qui donne son plus grand potentiel lorsqu'elle est appliquée systématiquement dans le cadre d'un projet de recherche, puisqu'elle permet de découvrir de nouveaux gènes impliqués dans la maladie et de démontrer leur pathogénicité grâce à des techniques expérimentales.
Démarrez une enquête de réseau avec d’autres professionnels.
Le Réseau des maladies non diagnostiquées est un réseau de recherche sur les maladies sans diagnostic, auquel participent des professionnels de plusieurs pays et qui joue un rôle de facilitateur dans la recherche sur les maladies rares. Il existe un siège espagnol qui dépend de l'ISCIII et qui s'appelle ESPAGNEUDP.
