En la era de la secuenciación masiva, el acceso al estudio intensivo del genoma ha proporcionado un conocimiento mucho más profundo de la variabilidad genética, y como ésta puede dar lugar a fenotipos complejos a partir de la combinación de varias enfermedades monogenéticas en un mismo indivíduo.
Se estima que aproximadamente en el 5% de los casos, el fenotipo de un paciente puede estar explicado por la coexistencia de varias enfermedades genéticas simultáneas, lo cual resulta contraintuitivo, puesto que tradicionalmente se consideraban enfermedades raras, y la probabilidad a priori de su coexistencia parecía muy infrecuente (navaja de Ockham). Sin embargo hoy en día hemos descubierto que nuestra noción de probabilidad estaba condicionada por un sesgo que imponía la limitación de las técnicas diagnósticas, y en realidad se trata de problemas más frecuentes de lo que se podía pensar a priori. Posiblemente la distribución de este efecto sea heterogénea, acumulándose la mayor parte de los incidentes genéticos de “double-trouble” en aquellas variantes más frecuentes, con penetrancia variable, y de transmisión familiar.
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