Мы обследуем ребенка с нарушением нервно-психического развития, у которого мы подозреваем существование генетической причины, поскольку он представляет наводящие на размышления данные в этом отношении (например, множественные связанные врожденные пороки развития). Мы сделали ACGH что оказалось нормальным. Мы также провели клинический экзом (менделиома) который не предоставил нам убедительной информации. Где мы продолжим?
Переоцените варианты неопределенного значения.
Ознакомьтесь с приложениями к генетическому исследованию для получения соответствующей информации.
Генетик мог выявить патогенный вариант у рецессивный ген, что соответствует вашему клиническому подозрению, но поскольку второй патогенный вариант не был обнаружен, о нем не сообщается в основном тексте. Если фенотип соответствует клиническому подозрению, вам может потребоваться дальнейшее обследование:
Убедитесь, что на другом аллеле нет варианта неопределенного значения.
Чтобы подтвердить это, необходимо провести косегрегационное исследование обоих родителей. Если оба варианта обнаружены у трансгендеров, ваш предполагаемый диагноз будет подтвержден.
Проверьте наличие биомаркеров.
В случае наличия аутосомно-рецессивного гена биомаркеры которые позволяют их изучение, эффективной стратегией может быть проведение целевого исследования (ферментативного, биохимического) и в случае обнаружения отклонений проведение более сложных диагностических тестов (секвенирование РНК) в поисках глубоких интронных мутаций.
Рассмотрите возможность выполнения MLPA затронутого гена.
Некоторые мутационные механизмы могут сочетаться (сложная гетерозиготность), имейте в виду, что делеции небольшого размера они могли остаться незамеченными в обоих тестах (экзоме и aCGH).
Проверьте возможность того, что это заболевание не может быть диагностировано с помощью секвенирования.
Есть некоторые генетические заболевания, которые невозможно диагностировать с помощью секвенирования экзома с доступной в настоящее время технологией. Если фенотип совместим с любым из них, может потребоваться проведение специальных диагностических тестов.
Время от времени переоценивайте фенотип в поисках новых ведущих симптомов.
Вы можете попробовать уточните свое фенотипическое описание используя коды HPO. Таким образом, вы облегчите генетику применение компьютерных фильтров для повторного анализа данных.
При фенотипическом описании с помощью кодов HPO можно использовать компьютерные инструменты дифференциальной диагностики, такие как феномайзер.
Попросите своего генетика повторно проанализировать необработанные данные секвенирования через 2–5 лет, если он не сделал этого автоматически.
Существует множество научных публикаций, которые демонстрируют увеличение рентабельности диагностики на 10–15% за счет повторного анализа данных секвенирования через 12–24 месяца после завершения. Это следствие быстрого накопления научных знаний, происходящего:
- Открытие новых патогенных генов.
- Уточнение патогенности вариантов, ранее не участвующих в заболевании.
- Уточнение популяционных вариантов в эталонном геноме (Консорциум по геномным ссылкам).
- Исследования косегрегации проводились в других семьях.
- Техническое усовершенствование применения фильтров при обработке биоинформатических данных (например, исследование CNV на основе данных секвенирования).
Рассмотреть возможность проведения трио-секвенирования экзома (исследование).
Отсутствие трио-экзомное секвенирование (индексный случай, отец, мать) позволяет скрещивать данные родственников для применения фильтров, исключающих редкие генетические варианты, которые были унаследованы, в поисках вариантов de novo в еще не полностью изученных генах, которые могут быть кандидатами на объяснение фенотипа. Это метод, который раскрывает свой наибольший потенциал, когда его систематически применяют в контексте исследовательского проекта, поскольку он позволяет нам открывать новые гены, участвующие в заболеваниях, и демонстрировать их патогенность с помощью экспериментальных методов.
Начните сетевое расследование вместе с другими специалистами.
Отсутствие Сеть недиагностированных заболеваний представляет собой исследовательскую сеть заболеваний без диагноза, в которой участвуют профессионалы из нескольких стран и которая выступает в качестве посредника в исследовании редких заболеваний. Существует испанская штаб-квартира, зависящая от ISCIII, и она называется ИСПАНИЯUDP.
