Spliceopathies.

Existen múltiples enfermedades que directa o indirectamente afectan al splicing, por varios mecanismos.

• Mutaciones de un gen que afectan a sus sitios de splicing.
  • Cis- regulatory element splicing mutations.
    • Mutaciones tipo I. Sitio donador canónico (GT). Suelen anotarse con -1/-2/-3 tras la posición del nucleótido que finaliza el exón.
    • Mutaciones tipo II. Variantes intrónicas profundas que producen inclusión exónica críptica.
    • Mutaciones tipo III y V. Variantes exónicas que producen alteración del splicing (distintas del sitio aceptor y donador canónico) por afectación de enhacers y silencers.
    • Mutaciones tipo IV. Sitio aceptor canónico (AG). Suelen anotarse con +1/+2/+3 tras la posición del nucleótido que inicia el exón.
    • Mutaciones que afectan el “branch point” y el tracto de polipirimidina.
  • Trans-regulatory element splicing mutations.
  • Mutaciones dinámicas (STR) que dan lugar a productos tóxicos que alteran el normal funcionamiento del splicing y la transcripción.

• Mutaciones que afectan a la maquinaria de regulación del splicing (spliceosoma), dentro de la maquinaria de regulación de la transcripción.

Estrategias para demostrar la patogenicidad.

• Human splicing finder.
• Análisis in-silico.
• Análisis funcional.
  • Ensayo minigen.
  • RNA-seq.