TR (tandem repeat) disorders. – Neuropediatoolkit

1. Clasificación por tamaño de unidad

STR (microsatélites): 1-6 pb → grueso de patología neurológica
VNTR (sentido amplio): número variable de copias, unidad mayor
Minisatélites clásicos: 10-60 pb (INS, MUC1)
Macrosatélites: miles de pb — mismo principio (nº variable de copias), unidad muchísimo mayor (FSHD/D4Z4)

2. Por qué son inestables (mecanismo común)

Deslizamiento de la ADN polimerasa durante replicación
Hebra naciente se disocia y reasocia en registro desplazado → bucle
Bucle en hebra naciente → expansión
Bucle en hebra molde → contracción
A mayor longitud previa, mayor probabilidad de bucle → inestabilidad no lineal tras umbral crítico (normal → premutación → mutación completa)

Consecuencia clínica: anticipación genética = manifestación fenotípica de esta inestabilidad meiótica creciente (sesgo paterno o materno según la enfermedad).

3. Tres mecanismos según localización de la repetición (bloque STR)

A) Exón codificante, tripletes (CAG=poliQ)

Proteína anómala con tracto de poliglutamina
Mal plegamiento → agregación intranuclear
Ganancia de función tóxica, dominante
Ej.: Huntington, SCAs, Kennedy (ligada a X)

B) Región no codificante (UTR, intrón), gran expansión

Silenciamiento epigenético → hipermetilación → pérdida de función (X frágil, Friedreich)
Toxicidad de ARN → secuestro de proteínas de splicing por ARN mensajero con repetición expandida (miotónica, C9orf72)

Неврологические заболевания, вызванные СТР.

Сокращенный фенотип (номер MIM)	Ген	Способ наследования	Повторить мотив	Расположение на Джине	Патогенное число повторов^a	хромосома	Координаты (hg38)	Клинический фенотип	Ссылки
C9-ФТД C9-АЛС (#10550)	C9orf72	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ГГГГСС	5-й регион	24–4000	chr9	27573485	27573546	Лобно-височная деменция, боковой амиотрофический склероз.	[32, 47, 65]
ХОЛСТ (#614575)	RFC1	А.Р.	(ААГГГ)_400–2000 (АКАГГ)_опыт AAAAG (нормальный)	Интрон 2	400–2000	chr4	39348425	39348483	Мозжечковая атаксия, нейропатия и синдром вестибулярной арефлексии	[11, 28, 138]
ДМ1 (#160900)	ДМПК	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	КТГ (Перебивания: CCG)	3’ регион	50–10 000	chr19	45770205	45770266	Миотоническая дистрофия 1	[60, 176]
ДМ2 (#602668)	ЧНБП (ЗНФ9)	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	CCTG	Интрон 1	50–11 000	chr3	129172577	129172656	Миотоническая дистрофия 2	[176]
ДРПЛА (#125370)	АТН1	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ	Экзон 5	49–93	chr12	6936717	6936775	Дентаторубрально-паллидолуизова атрофия	[78]
EIEE1/XLID (#308350) (#300419) (#300215)	АРКС	XL	GCC	Экзон 2	17–27	chrX	25013654	25013697	Клинический спектр нарушений, включая энцефалопатию развития и эпилептическую энцефалопатию 1, гидранэнцефалию с аномалиями гениталий, Х-сцепленную лиссэнцефалию 2 и Х-сцепленную умственную отсталость 29	[73, 150]
СЛАВА1 (#601068)	САМД12	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ТТТКА внутри региона повторения ТТТТА	Интрон 4	105–3680	chr8	118366813	118366918	Семейная миоклоническая эпилепсия взрослых 1	[22, 68]
СЛАВА2 (#607876)	СТАРД7	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	АТТТК в пределах региона повторения ATTTT	Интрон 1	150–460	chr2	96197067	96197124	Семейная миоклоническая эпилепсия взрослых 2	[27]
СЛАВА3 (#613608)	МАРТА6	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ТТТКА внутри региона повторения ТТТТА	Интрон 1	700–1035	chr5	10356339	10356411	Семейная миоклоническая эпилепсия взрослых 3	[40]
СЛАВА6 (#618074)	ТНРК6А	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ТТТКА внутри региона повторения ТТТТА	Интрон 1	? (только 1 семья)	chr16	24613439	24613532	Семейная миоклоническая эпилепсия взрослых 6	[68]
СЛАВА7 (#618075)	RAPGEF2	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ТТТКА внутри региона повторения ТТТТА	Интрон 14	? (только 1 семья)	chr4	159342527	159342618	Семейная миоклоническая эпилепсия взрослых 7	[68]
ФРАКСЕ (#309548)	ФМР2 (АФФ2)	XLR	GCC	5-й регион	> 200	chrX	148500605	148500753	Умственная отсталость, Х-сцепленная, тип FRAXE	[53]
ФРДА (#229300)	FXN	А.Р.	ГАА	Интрон 1	66–1300	chr9	69037275	69037314	Атаксия Фридрейха	[5, 19, 162]
FXS (#300624) ФХТАС (#300623)	ФМР1	XL	КГГ	5-й регион	200–3000 55–200	chrX	147911979	147912111	Синдром ломкой Х-хромосомы Синдром ломкого Х-тремора/атаксии, преждевременная недостаточность яичников 1	[162] [56]
HD (#143100)	ХТТ	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ (Перебивания: САА)	Экзон 1	36–250	chr4	3074876	3074941	болезнь Хантингтона	[96, 101]
ЛПВП1 (#603218)	ПрНП	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	24 базы октапептид PHGGGWGQ	Экзон 2	8–14	chr20	4699379	4699380	Болезнь Хантингтона 1	[108]
ЛПВП2 (#606438)	JPH3	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	КТГ	Экзон 2А	40–59	chr16	87604283	87604329	Болезнь Хантингтона 2	[62]
ХМН	ВВА1	А.Р.	GGCGCGGAGC	Экзон 1	3	chr1	1435799	1435820	Наследственная аксональная моторная нейропатия	[121]
НИИД (#603472)	НОТЧ2NLC	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	КГГ	5' регион	66–517	chr1	149390803	149390842	Нейрональная внутриядерная болезнь включений	[55, 118, 146]
ОПДМ1 (#164310)	ЛРП12	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	КГГ	5' регион	90–130	chr8	104588965	104588999	Окулофарингодистальная миопатия	[69]
ОПДМ2 (#618940)	GIPC1	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	КГГ	5-й регион	70–164	chr19	14496029	14496104	Окулофарингодистальная миопатия	[172]
ОПМД (#164300)	ПАБПН1	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	Г.К.Г.	Экзон 1	7–18	chr14	23321472	23321511	Окулофарингеальная мышечная дистрофия	[15, 129]
ОПМЛ1 (#618637)	НУТМ2Б-АС1	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	КГГ	5' регион	16–160	chr10	79826364	79826403	Окулофарингеальная миопатия с лейкоэнцефалопатией 1	[69]
СБМА (#313200)	А.Р.	XLR	ЦАГ	Экзон 1	38–68	chrX	67545317	67545419	Спинальная и бульбарная мышечная атрофия Кеннеди (болезнь Кеннеди)	[44, 82, 147]
SCA1 (#164400)	АТХН1	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ (Перебивания: CAT)	Экзон 8	39–91	chr6	16327636	16327723	Спиноцеребеллярная атаксия 1	[120, 141]
СКА2 (#183090)	АТХН2	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ (Перерывы: CAA, CGG, CGC)	Экзон 1	33–200 (29–32 повышенный риск БАС)	chr12	111598950	111599019	Спиноцеребеллярная атаксия 2	[18, 133, 141, 148]
SCA3 (#109150)	АТХН3	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ	Экзон 10	53–87	chr14	92071011	92071052	Спиноцеребеллярная атаксия 3	[74]
SCA6 (183086)	CACNA1A	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ	Экзон 47	19–33	chr19	13207858	13207897	Спиноцеребеллярная атаксия 6	[141, 181]
СКА7 (#164500)	АТХН7	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ	Экзон 1	34–460	chr3	63912685	63912716	Спиноцеребеллярная атаксия 7	[18, 30]
SCA8 (#608768)	ATXN8	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ/ТЕГ	3'UTR	74–1300	chr13	70139383	70139428	Спиноцеребеллярная атаксия 8	[79, 141, 155]
СКА10 (#603516)	АТХН10	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	АТТКТ (Перебивания: ATCCT)	Интрон 9	280–4500	chr22	45795355	45795424	Спиноцеребеллярная атаксия 10	[88, 100, 141]
СКА12 (#604326)	PPP2R2B	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ	5-й регион	51–78	chr5	146878729	146878758	Спиноцеребеллярная атаксия 12	[63, 94, 141]
СКА17 (#607136)	ТВП	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ (Перерывы: CAT, CAA)	Экзон 3	43–66	chr6	170561907	170562017	Спиноцеребеллярная атаксия 17, болезнь Хантингтона 4	[97, 115, 141]
SCA31 (#117210)	БОБИН1	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ТГГАА в пределах области повторов TAAAA и TAGAA	Интрон/ Межгенная область	500–760 (> 110 повторов TGGAA)	chr16	66495475	66495509	Спиноцеребеллярная атаксия 31	[134]
СКА36 (#614153)	НОП56	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ГГККТГ	Интрон 1	650–2500	chr20	2652733	2652775	Спиноцеребеллярная атаксия 36	[77]
СКА37 (#615945)	ДАБ1	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	АТТТК внутри (АТТТТ)_7–400 повторить регион	5-й регион	31–75	chr1	57367044	57367125	Спиноцеребеллярная атаксия 37	[139]
УЛД (#254800)	CSTB	А.Р.	CCCCGCCCCGCG	вверх по течению 5'UTR	30–125	chr21	43776444	43776479	Прогрессирующая миоклоническая эпилепсия 1А (болезнь Унверрихта и Лундборга)	[87, 91]

БАС, боковой амиотрофический склероз; AS – антисмысловая РНК; CANVAS — нейропатия мозжечковой атаксии и синдром вестибулярной арефлексии; ДМ1; миотоническая дистрофия 1; ДМ2; миотоническая дистрофия 2; ДРПЛА – дентаторубрально-паллидолуизовая атрофия; EIEE1, ранняя детская эпилептическая энцефалопатия 1; FAME, семейная миоклоническая эпилепсия взрослых; FRAXE, синдром хрупкого XE; ФРДА — атаксия Фридрейха; ЛВД, лобно-височная деменция; FXS, синдром хрупкой Х-хромосомы; FXTAS — синдром хрупкого тремора/атаксии; HMN, наследственная моторная нейропатия; HD, болезнь Гентингтона; ЛПВП2 — болезнь Хантингтона 2; ЛПВП1 — болезнь Хантингтона 1; LMN, нижний мотонейрон; НИИД, болезнь нейрональных внутриядерных включений; ОПДМ – окулофарингодистальная миопатия; ОПМД — окулоглоточная мышечная дистрофия; ОПМЛ — окулофарингеальная миопатия с лейкоэнцефалопатией; СБМА – спинальная и бульбарная мышечная атрофия; SCA – спиноцеребеллярная атаксия; ULD – болезнь Унферрихта-Лундборга; ВМН — верхний мотонейрон; XLID — умственная отсталость, сцепленная с Х-хромосомой;
^aЭти диапазоны различаются в разных исследованиях, и часто верхний предел неизвестен. Важно отметить, что они являются только потенциально патогенными. Существует небольшая (< 1%) часть здоровой контрольной группы, у которой имеются расширенные аллели без клинических проявлений. Аналогичным образом, существуют аллели ниже заданного диапазона, которые могут иметь промежуточные аллели и синдромы премутации.

Врожденные заболевания и заболевания развития, вызванные STR.

Фенотип (OMIM#)	Ген	Мотив	Патогенное число повторов	Расположение	(hg38)	Ссылки
БПЭС (#110100)	FOXL2	Г.К.Г.	22–24	Экзон	chr3	138946022	138946062	[116]
CCHS (#209880)	PHOX2B	Г.К.Г.	24–33	Экзон	chr4	41745976	41746022	[7]
ДБКД2 (#615777)	КСИЛТ1	ГГК	100–800	5-й регион	chr16	17470869	17470967	[86]
FECD3 (#613267)	TCF4	ТГК	> 50	Интрон	chr18^a	55222184^a	55635956^a	[167]
GDPAG (#618412)	ГЛС	ГКА	> 300	5-й регион	chr2	190880873	190880920	[159]
Х.Ф.Г. (#140000)	HOXA13	Г.К.Г.	24–26	Экзон	chr7	27199827	27199967	[50]
HPE5 (#609637)	ЗИК2	Г.К.Г.	25	Экзон	chr13	99985449	99985494	[17]
HSAN8 (#616488)	ПРДМ12	Г.К.Г.	18–19	Экзон	chr9	130681606	130681641	[23]
СПД1 (#186000)	HOXD13	Г.К.Г.	22–29	Экзон	chr2	176093058	176093099	[2]
XLMR (#300123)	SOX3	Г.К.Г.	15–26	Экзон	chr3	181712415	181712456	[89]

BPES, блефарофимоз, обратный эпикантус и птоз; CCHS, синдром врожденной центральной гиповентиляции; DBQD2 — дисплазия Дебукуа 2; FECD3, эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса 3; GDPAG, глобальная задержка развития, прогрессирующая атаксия и повышенный уровень глютамина; HFG, ладонно-ноги-генитальный синдром; HPE5, голопрозэнцефалия 5; SPD1 – синполидактилия 1; XLMR, Х-сцепленная умственная отсталость
^aРасположение всего гена в списке

4. Bloque VNTR (sentido amplio)

Minisatélites clásicos

Variación de número de copias sin umbral patogénico brusco
Modulan riesgo poligénico (INS → diabetes tipo 1) o causan enfermedad estructural (MUC1 → ADTKD)
Base histórica del «DNA fingerprinting» forense

Macrosatélites

— FSHD como caso paradigmático

D4Z4 (subtelómero 4q35): unidad de 3.3 kb
Normal: 11-100 copias / Patológico: ≤10 copias (FSHD1) — contracción, no expansión
Contracción abre cromatina → desrepresión de DUX4 (normalmente silenciado en músculo adulto) → toxicidad
Requiere haplotipo permisivo 4qA (misma contracción en 4qB no causa enfermedad)
FSHD2: array normal, pero mutación en SMCHD1 → mismo resultado (desrepresión de DUX4) por vía trans, no por contracción cis
No sigue anticipación genética clásica (mecanismo epigenético, no carrera de repeticiones)
Sí, hay un grupo pequeño pero importante de enfermedades que comparten con FSHD el mecanismo «atípico» (repetición grande, no microsatélite clásico, y/o mecanismo epigenético en vez de toxicidad directa). Las más relevantes para tu esquema:

—- Síndrome ICF (Inmunodeficiencia, Inestabilidad Centromérica, anomalías Faciales)

Afecta repeticiones satélite 2 y 3 (secuencias pericentroméricas, no D4Z4, pero mismo principio de macrosatélite/heterocromatina repetitiva)
Mecanismo: mutaciones en DNMT3B (o ZBTB24, CDCA7, HELLS) → hipometilación de estas regiones repetidas → descondensación pericentromérica → inestabilidad cromosómica
Es prácticamente el equivalente autosómico recesivo del mecanismo de FSHD2: falla la maquinaria que mantiene silenciada la heterocromatina repetitiva, en vez de fallar la repetición misma

—- Epilepsia mioclónica progresiva tipo 1 (Unverricht-Lundborg).

Gen CSTB (cistatina B)
Repetición dodecámera (12 pb) en el promotor — tamaño frontera entre microsatélite y minisatélite, otro caso que no encaja limpiamente en STR clásico
Mecanismo: expansión (a diferencia de FSHD) pero el resultado es pérdida de función por reducción transcripcional, no toxicidad de proteína ni de ARN — la expansión en el promotor simplemente dificulta la transcripción del gen
Útil como contraste: expansión que causa pérdida de función pura, sin ganancia tóxica

19955111 {19955111:N989PCPW},{19955111:XHVJIQA4} 1 Ванкувер 50 по умолчанию 2455 https://neuropediatoolkit.org/wp-content/plugins/zotpress/