TR (tandem repeat) disorders. – Neuropediatoolkit

1. Классификация по размеру агрегата

STR (микроспутники): 1-6 п.н. → толщина неврологической патологии
ВНТР (в широком смысле): переменное количество копий, наибольшая единица
Классические миниспутники: 10-60 п.н. (INS, MUC1)
Макроспутники: тысячи bp — тот же принцип (переменное количество копий), гораздо больший размер (FSHD/D4Z4)

2. Почему они нестабильны (общий механизм)

Проскальзывание ДНК-полимеразы во время репликации
Возникающая цепь диссоциирует и реассоциируется в смещенном регистре → петля.
Петля в зарождающейся пряди → расширение
Формовать петлю пряди → сокращение
Чем больше априорная длина, тем больше вероятность петли → нелинейной нестабильности после критического порога (нормальный → премутация → полная мутация).

Клинические последствия: генетическое предвосхищение = фенотипическое проявление этой возрастающей мейотической нестабильности (отцовская или материнская предвзятость в зависимости от заболевания).

3. Три механизма в зависимости от расположения повтора (блок STR).

А) Кодирующий экзон, триплеты (CAG=polyQ)

Аномальный белок с полиглутаминовым трактом
Неправильное сворачивание → внутриядерная агрегация
Токсическое усиление функции, доминирующий
Пример: Хантингтон, SCA, Кеннеди (X-связанный)

Б) Некодирующая область (UTR, интрон), большое расширение

Эпигенетическое молчание → гиперметилирование → потеря функции (Fragile X, Friedreich)
Токсичность РНК → секвестрация сплайсинговых белков информационной РНК с расширенным повтором (миотонический, C9orf72)

Неврологические заболевания, вызванные СТР.

Сокращенный фенотип (номер MIM)	Ген	Способ наследования	Повторить мотив	Расположение на Джине	Патогенное число повторов^a	хромосома	Координаты (hg38)	Клинический фенотип	Ссылки
C9-ФТД C9-АЛС (#10550)	C9orf72	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ГГГГСС	5-й регион	24–4000	chr9	27573485	27573546	Лобно-височная деменция, боковой амиотрофический склероз.	[32, 47, 65]
ХОЛСТ (#614575)	RFC1	А.Р.	(ААГГГ)_400–2000 (АКАГГ)_опыт AAAAG (нормальный)	Интрон 2	400–2000	chr4	39348425	39348483	Мозжечковая атаксия, нейропатия и синдром вестибулярной арефлексии	[11, 28, 138]
ДМ1 (#160900)	ДМПК	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	КТГ (Перебивания: CCG)	3’ регион	50–10 000	chr19	45770205	45770266	Миотоническая дистрофия 1	[60, 176]
ДМ2 (#602668)	ЧНБП (ЗНФ9)	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	CCTG	Интрон 1	50–11 000	chr3	129172577	129172656	Миотоническая дистрофия 2	[176]
ДРПЛА (#125370)	АТН1	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ	Экзон 5	49–93	chr12	6936717	6936775	Дентаторубрально-паллидолуизова атрофия	[78]
EIEE1/XLID (#308350) (#300419) (#300215)	АРКС	XL	GCC	Экзон 2	17–27	chrX	25013654	25013697	Клинический спектр нарушений, включая энцефалопатию развития и эпилептическую энцефалопатию 1, гидранэнцефалию с аномалиями гениталий, Х-сцепленную лиссэнцефалию 2 и Х-сцепленную умственную отсталость 29	[73, 150]
СЛАВА1 (#601068)	САМД12	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ТТТКА внутри региона повторения ТТТТА	Интрон 4	105–3680	chr8	118366813	118366918	Семейная миоклоническая эпилепсия взрослых 1	[22, 68]
СЛАВА2 (#607876)	СТАРД7	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	АТТТК в пределах региона повторения ATTTT	Интрон 1	150–460	chr2	96197067	96197124	Семейная миоклоническая эпилепсия взрослых 2	[27]
СЛАВА3 (#613608)	МАРТА6	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ТТТКА внутри региона повторения ТТТТА	Интрон 1	700–1035	chr5	10356339	10356411	Семейная миоклоническая эпилепсия взрослых 3	[40]
СЛАВА6 (#618074)	ТНРК6А	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ТТТКА внутри региона повторения ТТТТА	Интрон 1	? (только 1 семья)	chr16	24613439	24613532	Семейная миоклоническая эпилепсия взрослых 6	[68]
СЛАВА7 (#618075)	RAPGEF2	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ТТТКА внутри региона повторения ТТТТА	Интрон 14	? (только 1 семья)	chr4	159342527	159342618	Семейная миоклоническая эпилепсия взрослых 7	[68]
ФРАКСЕ (#309548)	ФМР2 (АФФ2)	XLR	GCC	5-й регион	> 200	chrX	148500605	148500753	Умственная отсталость, Х-сцепленная, тип FRAXE	[53]
ФРДА (#229300)	FXN	А.Р.	ГАА	Интрон 1	66–1300	chr9	69037275	69037314	Атаксия Фридрейха	[5, 19, 162]
FXS (#300624) ФХТАС (#300623)	ФМР1	XL	КГГ	5-й регион	200–3000 55–200	chrX	147911979	147912111	Синдром ломкой Х-хромосомы Синдром ломкого Х-тремора/атаксии, преждевременная недостаточность яичников 1	[162] [56]
HD (#143100)	ХТТ	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ (Перебивания: САА)	Экзон 1	36–250	chr4	3074876	3074941	болезнь Хантингтона	[96, 101]
ЛПВП1 (#603218)	ПрНП	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	24 базы октапептид PHGGGWGQ	Экзон 2	8–14	chr20	4699379	4699380	Болезнь Хантингтона 1	[108]
ЛПВП2 (#606438)	JPH3	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	КТГ	Экзон 2А	40–59	chr16	87604283	87604329	Болезнь Хантингтона 2	[62]
ХМН	ВВА1	А.Р.	GGCGCGGAGC	Экзон 1	3	chr1	1435799	1435820	Наследственная аксональная моторная нейропатия	[121]
НИИД (#603472)	НОТЧ2NLC	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	КГГ	5' регион	66–517	chr1	149390803	149390842	Нейрональная внутриядерная болезнь включений	[55, 118, 146]
ОПДМ1 (#164310)	ЛРП12	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	КГГ	5' регион	90–130	chr8	104588965	104588999	Окулофарингодистальная миопатия	[69]
ОПДМ2 (#618940)	GIPC1	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	КГГ	5-й регион	70–164	chr19	14496029	14496104	Окулофарингодистальная миопатия	[172]
ОПМД (#164300)	ПАБПН1	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	Г.К.Г.	Экзон 1	7–18	chr14	23321472	23321511	Окулофарингеальная мышечная дистрофия	[15, 129]
ОПМЛ1 (#618637)	НУТМ2Б-АС1	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	КГГ	5' регион	16–160	chr10	79826364	79826403	Окулофарингеальная миопатия с лейкоэнцефалопатией 1	[69]
СБМА (#313200)	А.Р.	XLR	ЦАГ	Экзон 1	38–68	chrX	67545317	67545419	Спинальная и бульбарная мышечная атрофия Кеннеди (болезнь Кеннеди)	[44, 82, 147]
SCA1 (#164400)	АТХН1	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ (Перебивания: CAT)	Экзон 8	39–91	chr6	16327636	16327723	Спиноцеребеллярная атаксия 1	[120, 141]
СКА2 (#183090)	АТХН2	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ (Перерывы: CAA, CGG, CGC)	Экзон 1	33–200 (29–32 повышенный риск БАС)	chr12	111598950	111599019	Спиноцеребеллярная атаксия 2	[18, 133, 141, 148]
SCA3 (#109150)	АТХН3	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ	Экзон 10	53–87	chr14	92071011	92071052	Спиноцеребеллярная атаксия 3	[74]
SCA6 (183086)	CACNA1A	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ	Экзон 47	19–33	chr19	13207858	13207897	Спиноцеребеллярная атаксия 6	[141, 181]
СКА7 (#164500)	АТХН7	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ	Экзон 1	34–460	chr3	63912685	63912716	Спиноцеребеллярная атаксия 7	[18, 30]
SCA8 (#608768)	ATXN8	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ/ТЕГ	3'UTR	74–1300	chr13	70139383	70139428	Спиноцеребеллярная атаксия 8	[79, 141, 155]
СКА10 (#603516)	АТХН10	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	АТТКТ (Перебивания: ATCCT)	Интрон 9	280–4500	chr22	45795355	45795424	Спиноцеребеллярная атаксия 10	[88, 100, 141]
СКА12 (#604326)	PPP2R2B	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ	5-й регион	51–78	chr5	146878729	146878758	Спиноцеребеллярная атаксия 12	[63, 94, 141]
СКА17 (#607136)	ТВП	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ЦАГ (Перерывы: CAT, CAA)	Экзон 3	43–66	chr6	170561907	170562017	Спиноцеребеллярная атаксия 17, болезнь Хантингтона 4	[97, 115, 141]
SCA31 (#117210)	БОБИН1	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ТГГАА в пределах области повторов TAAAA и TAGAA	Интрон/ Межгенная область	500–760 (> 110 повторов TGGAA)	chr16	66495475	66495509	Спиноцеребеллярная атаксия 31	[134]
СКА36 (#614153)	НОП56	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	ГГККТГ	Интрон 1	650–2500	chr20	2652733	2652775	Спиноцеребеллярная атаксия 36	[77]
СКА37 (#615945)	ДАБ1	ОБЪЯВЛЕНИЕ.	АТТТК внутри (АТТТТ)_7–400 повторить регион	5-й регион	31–75	chr1	57367044	57367125	Спиноцеребеллярная атаксия 37	[139]
УЛД (#254800)	CSTB	А.Р.	CCCCGCCCCGCG	вверх по течению 5'UTR	30–125	chr21	43776444	43776479	Прогрессирующая миоклоническая эпилепсия 1А (болезнь Унверрихта и Лундборга)	[87, 91]

БАС, боковой амиотрофический склероз; AS – антисмысловая РНК; CANVAS — нейропатия мозжечковой атаксии и синдром вестибулярной арефлексии; ДМ1; миотоническая дистрофия 1; ДМ2; миотоническая дистрофия 2; ДРПЛА – дентаторубрально-паллидолуизовая атрофия; EIEE1, ранняя детская эпилептическая энцефалопатия 1; FAME, семейная миоклоническая эпилепсия взрослых; FRAXE, синдром хрупкого XE; ФРДА — атаксия Фридрейха; ЛВД, лобно-височная деменция; FXS, синдром хрупкой Х-хромосомы; FXTAS — синдром хрупкого тремора/атаксии; HMN, наследственная моторная нейропатия; HD, болезнь Гентингтона; ЛПВП2 — болезнь Хантингтона 2; ЛПВП1 — болезнь Хантингтона 1; LMN, нижний мотонейрон; НИИД, болезнь нейрональных внутриядерных включений; ОПДМ – окулофарингодистальная миопатия; ОПМД — окулоглоточная мышечная дистрофия; ОПМЛ — окулофарингеальная миопатия с лейкоэнцефалопатией; СБМА – спинальная и бульбарная мышечная атрофия; SCA – спиноцеребеллярная атаксия; ULD – болезнь Унферрихта-Лундборга; ВМН — верхний мотонейрон; XLID — умственная отсталость, сцепленная с Х-хромосомой;
^aЭти диапазоны различаются в разных исследованиях, и часто верхний предел неизвестен. Важно отметить, что они являются только потенциально патогенными. Существует небольшая (< 1%) часть здоровой контрольной группы, у которой имеются расширенные аллели без клинических проявлений. Аналогичным образом, существуют аллели ниже заданного диапазона, которые могут иметь промежуточные аллели и синдромы премутации.

Врожденные заболевания и заболевания развития, вызванные STR.

Фенотип (OMIM#)	Ген	Мотив	Патогенное число повторов	Расположение	(hg38)	Ссылки
БПЭС (#110100)	FOXL2	Г.К.Г.	22–24	Экзон	chr3	138946022	138946062	[116]
CCHS (#209880)	PHOX2B	Г.К.Г.	24–33	Экзон	chr4	41745976	41746022	[7]
ДБКД2 (#615777)	КСИЛТ1	ГГК	100–800	5-й регион	chr16	17470869	17470967	[86]
FECD3 (#613267)	TCF4	ТГК	> 50	Интрон	chr18^a	55222184^a	55635956^a	[167]
GDPAG (#618412)	ГЛС	ГКА	> 300	5-й регион	chr2	190880873	190880920	[159]
Х.Ф.Г. (#140000)	HOXA13	Г.К.Г.	24–26	Экзон	chr7	27199827	27199967	[50]
HPE5 (#609637)	ЗИК2	Г.К.Г.	25	Экзон	chr13	99985449	99985494	[17]
HSAN8 (#616488)	ПРДМ12	Г.К.Г.	18–19	Экзон	chr9	130681606	130681641	[23]
СПД1 (#186000)	HOXD13	Г.К.Г.	22–29	Экзон	chr2	176093058	176093099	[2]
XLMR (#300123)	SOX3	Г.К.Г.	15–26	Экзон	chr3	181712415	181712456	[89]

BPES, блефарофимоз, обратный эпикантус и птоз; CCHS, синдром врожденной центральной гиповентиляции; DBQD2 — дисплазия Дебукуа 2; FECD3, эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса 3; GDPAG, глобальная задержка развития, прогрессирующая атаксия и повышенный уровень глютамина; HFG, ладонно-ноги-генитальный синдром; HPE5, голопрозэнцефалия 5; SPD1 – синполидактилия 1; XLMR, Х-сцепленная умственная отсталость
^aРасположение всего гена в списке

4. Блок ВНТР (широкий смысл).

Классические миниспутники

Изменение количества копий без резкого порога патогенности
Они модулируют полигенный риск (INS → диабет 1 типа) или вызывают структурные заболевания (MUC1 → ADTKD).
Историческая основа судебно-медицинской дактилоскопии ДНК

Макроспутники

— ЛЛПД как парадигматический случай

D4Z4 (субтеломер 4q35): единица 3,3 кб.
Нормальный: 11–100 копий / Патологический: ≤10 копий (ФСД1) — сокращение, а не расширение
Сокращение открывает хроматин → дерепрессия ДУКС4 (обычно молчат в мышцах взрослых) → токсичность
Требуется пермиссивный гаплотип 4qA (то же самое сокращение 4qB не вызывает заболевания)
ФШД2: нормальный массив, но мутация в СМЧД1 → тот же результат (дерепрессия DUX4) через транс-маршрут, а не через цис-сокращение
Не соответствует классическому генетическому предвидению (эпигенетический механизм, а не гонка повторений)
Да, существует небольшая, но важная группа заболеваний, которые имеют с ЛЛПД «атипичный» механизм (большие повторы, классический немикросателлитный и/или эпигенетический механизм вместо прямой токсичности). Наиболее актуальные для вашей схемы:

—- Синдром ИКФ (иммунодефицит, центромерная нестабильность, аномалии лица)

Влияет на сателлитные повторы 2 и 3 (перицентромерные последовательности, а не D4Z4, но тот же принцип макросателлитного/повторяющегося гетерохроматина)
Механизм: мутации в DNMT3B (o ЗБТБ24, CDCA7, АД) → гипометилирование этих повторяющихся областей → перицентромерная деконденсация → хромосомная нестабильность
Это практически аутосомно-рецессивный эквивалент механизма FSHD2: отказывает механизм, который удерживает повторяющийся гетерохроматин в молчании, а не само повторение.

—- Прогрессирующая миоклоническая эпилепсия 1 типа (Унферрихта-Лундборга).

Gen CSTB (цистатин Б)
Повторение додекамера (12 п.н.) в промоторе - размер границы между микросателлитом и минисателлитом, еще один случай, который не совсем вписывается в классическую STR.
Механизм: расширение (в отличие от FSHD), но результат потеря функции из-за снижения транскрипции, а не токсичность белка или РНК — расширение промотора просто затрудняет транскрипцию гена.
Полезно в качестве контраста: расширение, вызывающее чистую потерю функции без токсического усиления.

19955111 {19955111:N989PCPW},{19955111:XHVJIQA4} 1 Ванкувер 50 по умолчанию 2455 https://neuropediatoolkit.org/wp-content/plugins/zotpress/