Los resultados de un estudio genético no son definitivos, y en el caso de las variantes de significado incierto, es necesario proseguir las investigaciones para esclarecer su significado.
Revisa en profundidad el fenotipo de tu paciente (deep phenotyping).
- Los fenotipos de las enfermedades genéticas en la edad pediátrica, pueden cambiar con el tiempo, por lo que el seguimiento clínico puede aportar información relevante en el futuro que permita reclasificar la variante.
- Dado que las interpretaciones de patogenicidad de los laboratorios de genética utilizan sistemas de codificación estandarizada del fenotipo, puede ser de utilidad utilizar los términos HPO para su descripción, y así proporcionar más información al genetista para su análisis.
Realiza un estudio de segregación familiar.
El estudio de segregación familiar puede dar lugar a varios resultados posibles:
El estudio parental confirma que la variante es de novo.
En el caso de que los familiares sean asintomáticos, la detección de una variante de novo (con confirmación bioquímica de la parentalidad que permita excluir la posibilidad de una paternidad falsamente atribuida) en un gen de herencia autosómico dominante o ligada al X, que haya sido previamente involucrado en un fenotipo similar, refuerza su patogenicidad. No obstante, es necesario recordar que todas las personas son portadoras de alrededor de 80-100 mutaciones de novo en su genoma, de las cuales 1-2 pueden encontrarse potencialmente en el exoma.
El estudio parental confirma que la variante es heredada de un progenitor asintomático.
En algunas circustancias, demostrar que la variante ha sido heredada de un progenitor asintomático puede reforzar su benignidad. No obstante, hay que interpretar con cautela esta información, especialmente en genes de herencia autosómico dominante que presenten penetrancia variable, en cuyo caso, esta información no modificaría la clasificación de patogenicidad.
El estudio parental confirma que la variante segrega con el fenotipo en la familia.
En la práctica resulta difícil demostrar que el hallazgo no se ha producido por casualidad si sólo disponemos del estudio de los padres, a no ser que dispongamos de un pedigree de gran tamaño y hayamos podido estudiar a múltiples miembros de la familia en varias generaciones, tanto afectados como no afectados.
El estudio parental confirma que la variante se encuentra en trans de una variante patogénica previamente identificada.
En el caso de que el gen involucrado sea de herencia autosómico recesiva, y hayamos encontrado dos variantes genéticas, pero sólo una de ellas pueda clasificarse como patogénica o probablemente patogénica, puede ser de utilidad realizar un estudio familiar, dando 2 resultados posibles:
- Cada variante ha sido heredada de un progenitor (y por lo tanto, se encuentran en trans en el caso índice), siendo compatibles con una herencia autosómico recesiva.
- Ambas variantes han sido heredadas del mismo progenitor (y se encuentren en cis, es decir, en el mismo alelo, en el caso índice), en cuyo caso las variantes encontradas no serían responsables de un patrón de herencia autosómico recesivo.
Estudios bioquímicos, estudios funcionales y estudios de expresión de RNA.
- En caso de que el gen identificado disponga de un biomarcador, como en el caso de los errores congénitos del metabolismo, pueden realizarse investigaciones bioquímicas dirigidas, como un estudio enzimático, para demostrar que la variante identificada produce repercusión in vivo.
- En caso de que esto no sea posible, y se sospeche que la localización de la variante puede condicionar consecuencias sobre el splicing o la expresión del RNA, pueden realizarse estudios de secuenciación del RNA para confirmarlo.
- En los centros que dispongan de grupos de investigación básicos o estén en contacto con estos, pueden realizarse estudios funcionales sobre organismos biosimilares, knock-outs o otras técnicas experimentales.
Reanaliza las bases de datos periódicamente.
El proceso de clasificación de las variantes genéticas es dinámico, y depende de la información disponible en el momento del análisis, pero se está produciendo una acumulación vertiginosa de información que puede condicionar un cambio de interpretación si se realiza un reanálisis tras un período de tiempo. Se estima que un 10% de las variantes de significado incierto pueden ser reclasificadas en el reanálisis tras 2 años y pasar a ser patogénicas o probablemente patogénicas.
Existen varias herramientas para revisar la actual clasificación de una VSI en función de los datos actualizados.
La probabilidad tampoco es igual en función de la clasificación previa de patogenicidad:
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