Pseudogenes.

Un pseudogen es un tipo de secuencia de ADN no funcional que se asemeja mucho a un gen funcional, pero no produce un producto de proteína funcional. Los pseudogenes se consideran reliquias evolutivas, que a menudo surgen de genes que alguna vez fueron funcionales pero que han acumulado mutaciones con el tiempo, lo que los hace incapaces de producir una proteína funcional.

Hay dos tipos principales de pseudogenes:

1. Pseudogenes procesados: Estos pseudogenes surgen de la transcripción inversa e integración de una molécula de ARN mensajero procesada en el genoma. Esto generalmente ocurre cuando el ARN mensajero de un gen funcional se transcribe inversamente de nuevo a ADN por un retrotransposón (un tipo de elemento genético que puede moverse dentro de un genoma). La secuencia de ADN resultante se integra en el genoma, pero generalmente carece de intrones y elementos reguladores, lo que lo hace no funcional.
2. Pseudogenes no procesados: Estos pseudogenes generalmente resultan de eventos de duplicación de genes. Cuando un gen se duplica, una copia puede acumular mutaciones con el tiempo, perdiendo su capacidad para producir una proteína funcional. Estas mutaciones pueden implicar interrupciones en las regiones codificantes, la introducción de codones de parada prematuros o deleciones que afectan las regiones reguladoras.

Los pseudogenes solían considerarse “ADN basura” sin ningún significado biológico. Sin embargo, investigaciones más recientes han revelado que algunos pseudogenes todavía pueden desempeñar un papel en varios procesos celulares. Por ejemplo, podrían actuar como plantillas para la generación de pequeños ARN reguladores o participar en la regulación de genes cercanos. No obstante, la mayoría de los pseudogenes no son funcionales y no contribuyen a la producción de proteínas.

Las consecuencias clínicas de los pseudogenes pueden variar y dependen en gran medida del contexto y las funciones específicas de los pseudogenes involucrados. Aunque la mayoría de los pseudogenes no tienen un impacto clínico directo, algunos pueden estar asociados con ciertas enfermedades o condiciones. Aquí hay algunas formas en las que los pseudogenes podrían tener consecuencias clínicas:

1. Interferencia con pruebas genéticas: En algunos casos, los pseudogenes pueden ser muy similares a los genes funcionales y pueden interferir con las pruebas genéticas destinadas a detectar mutaciones en genes específicos. Este problema es particularmente importante en las pruebas de secuenciación masiva basadas en shotgun sequencing, ya que la fragmentación del ADN hace que las secuencias de los genes y sus pseudogenes homólogos puedan confundirse.
2. Efectos sobre la expresión génica: Algunos pseudogenes pueden actuar como “competidores” moleculares de sus genes funcionales relacionados. Esto significa que podrían interferir con la expresión normal del gen funcional, lo que podría tener efectos en la regulación génica y contribuir a condiciones como el cáncer.
3. Regulación génica: Algunos pseudogenes pueden desempeñar un papel en la regulación génica al producir ARN no codificantes que interactúan con otros genes. Esto puede afectar los niveles de expresión de genes relacionados y tener implicaciones en enfermedades.
4. Papel en enfermedades: En ocasiones, pseudogenes específicos pueden estar vinculados a enfermedades o trastornos particulares. Por ejemplo, se ha encontrado que algunos pseudogenes están involucrados en la resistencia a medicamentos o en trastornos neurológicos.
5. Potencial terapéutico: Algunos pseudogenes pueden tener aplicaciones terapéuticas potenciales.

La conversión génica es un proceso mediante el cual la secuencia de ADN de un gen funcional es reemplazada o modificada por la secuencia de un pseudogen relacionado. Este fenómeno puede tener consecuencias significativas y en algunos casos puede estar asociado con enfermedades genéticas. Aquí hay un resumen de cómo la conversión génica de pseudogenes puede causar enfermedad:

1. Homólogos y Recombinación: Los pseudogenes a menudo comparten similitud de secuencia con sus genes funcionales relacionados. Debido a esta similitud, puede ocurrir un proceso de recombinación entre la secuencia del gen funcional y la del pseudogen. La recombinación es el proceso en el cual segmentos de ADN se intercambian entre moléculas de ADN diferentes, creando una nueva secuencia combinada.
2. Intercambio de Secuencias: Durante la recombinación, segmentos de la secuencia del pseudogen pueden ser incorporados en el gen funcional, o viceversa. Si una porción del pseudogen se inserta en el gen funcional, esto podría interrumpir la secuencia del gen, afectando su capacidad para codificar una proteína funcional. Por otro lado, si una porción del gen funcional se inserta en el pseudogen, este último podría adquirir características que lo hagan más similar al gen funcional.
3. Impacto en la Expresión y Función: Si la recombinación interfiere con la estructura codificante del gen funcional, esto podría resultar en la producción de una proteína defectuosa o no funcional. Esto podría tener un impacto directo en la función celular o en las vías metabólicas reguladas por ese gen. En casos más extremos, la recombinación podría incluso inactivar por completo el gen funcional.
4. Enfermedades Asociadas: Las enfermedades causadas por la conversión génica de pseudogenes suelen ser el resultado de la pérdida de función de un gen esencial. Dependiendo de la función del gen afectado, esto podría conducir a una amplia variedad de enfermedades. Por ejemplo, si un gen responsable de la producción de una enzima crucial es inactivado debido a la conversión génica, esto podría dar lugar a un trastorno metabólico.
5. Ejemplos en la Práctica: Hay ejemplos en la literatura científica de enfermedades causadas por la conversión génica de pseudogenes.
8. 

Los genes SMN1 (Survival Motor Neuron 1) y SMN2 (Survival Motor Neuron 2) están relacionados con una enfermedad genética neuromuscular grave llamada atrofia muscular espinal (AME). Ambos genes, SMN1 y SMN2, codifican la misma proteína esencial llamada SMN (Survival Motor Neuron), que juega un papel fundamental en el mantenimiento y la función de las neuronas motoras. La mayoría de los casos de AME son causados por la pérdida o deleción del gen SMN1. Esta pérdida resulta en una insuficiencia severa de la proteína SMN, lo que lleva a la degeneración de las neuronas motoras y, en última instancia, a la debilidad muscular y otros síntomas característicos de la enfermedad.

Aunque SMN2 es muy similar a SMN1, existe un cambio en una de las bases del ADN. La proteína producida por SMN2 es menos funcional que la producida por SMN1 (no llega a ser un pseudogen, ya que conserva cierta funcionalidad, pero casi), y debido a esto, no es capaz de garantizar por si misma la supervivencia de las neuronas motoras en ausencia de SMN1. Sin embargo, si que conserva un papel en la enfermedad, ya que la cantidad funcional de la proteína SMN producida por SMN2 influye en la gravedad de la AME. Los individuos con más copias de SMN2 suelen presentar una forma más leve de la enfermedad, ya que la proteína SMN producida por SMN2 puede compensar parcialmente la deficiencia de SMN1.

Enfoque terapéutico: Dado que SMN2 tiene un papel modificador en la gravedad de la AME, los tratamientos para esta enfermedad a menudo se centran en aumentar la cantidad de proteína SMN producida por SMN2.