TR (tandem repeat) disorders. – Neuropediatoolkit

1. Clasificación por tamaño de unidad

STR (microsatélites): 1-6 pb → grueso de patología neurológica
VNTR (sentido amplio): número variable de copias, unidad mayor
Minisatélites clásicos: 10-60 pb (INS, MUC1)
Macrosatélites: miles de pb — mismo principio (nº variable de copias), unidad muchísimo mayor (FSHD/D4Z4)

2. Por qué son inestables (mecanismo común)

Deslizamiento de la ADN polimerasa durante replicación
Hebra naciente se disocia y reasocia en registro desplazado → bucle
Bucle en hebra naciente → expansión
Bucle en hebra molde → contracción
A mayor longitud previa, mayor probabilidad de bucle → inestabilidad no lineal tras umbral crítico (normal → premutación → mutación completa)

Consecuencia clínica: anticipación genética = manifestación fenotípica de esta inestabilidad meiótica creciente (sesgo paterno o materno según la enfermedad).

3. Tres mecanismos según localización de la repetición (bloque STR)

A) Exón codificante, tripletes (CAG=poliQ)

Proteína anómala con tracto de poliglutamina
Mal plegamiento → agregación intranuclear
Ganancia de función tóxica, dominante
Ej.: Huntington, SCAs, Kennedy (ligada a X)

B) Región no codificante (UTR, intrón), gran expansión

Silenciamiento epigenético → hipermetilación → pérdida de función (X frágil, Friedreich)
Toxicidad de ARN → secuestro de proteínas de splicing por ARN mensajero con repetición expandida (miotónica, C9orf72)

STR によって引き起こされる神経疾患。

表現型の短縮形 (MIM 番号)	遺伝子	継承のモード	リピートモチーフ	遺伝子上の位置	病原性リピート数^a	染色体	座標 (hg38)	臨床表現型	参考文献
C9-FTD C9-ALS (#10550)	C9orf72	広告。	GGGGCC	5 ’リージョン	24 -4000	ch9	27573485	27573546	前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症	[32, 47, 65]
キャンバス (#614575)	RFC1	A.R.	(ああああ)_400–2000 (ACAGG)_経験値 AAAAG（通常）	イントロン2	400–2000	ch4	39348425	39348483	小脳失調症、神経障害、前庭反射症候群	[11, 28, 138]
DM1 (#160900)	DMPK	広告。	CTG (中断:CCG)	3' 領域	50～10,000	ch19	45770205	45770266	筋強直性ジストロフィー 1	[60, 176]
DM2 (#602668)	CNBP (ZNF9)	広告。	CCTG	イントロン 1	50～11,000	chr3	129172577	129172656	筋強直性ジストロフィー 2	[176]
DRPLA (#125370)	ATN1	広告。	全能神教会	エクソン5	49–93	ch12	6936717	6936775	歯状赤核淡蒼球ルイ体萎縮症	[78]
EIEE1/XLID (#308350) (#300419) (#300215)	ARX	XL	GCC	エクソン2	17–27	chrX	25013654	25013697	発達性脳症およびてんかん性脳症 1、生殖器異常を伴う水脳症、X 連鎖性滑脳症 2、X 連鎖性精神遅滞 29 を含む疾患の臨床スペクトル	[73, 150]
FAME 1 (# 601068)	SAMD12	広告。	TTTCA TTTTAリピート領域内	イントロン 4	105–3680	chr8	118366813	118366918	家族性成人ミオクロニーてんかん 1	[22, 68]
名声2 (#607876)	STARD 7	広告。	アッタチ ATTTTリピート領域内	イントロン 1	150～460	ch2	96197067	96197124	家族性成人ミオクロニーてんかん 2	[27]
フェイム3 (#613608)	MARCHF6	広告。	TTTCA TTTTAリピート領域内	イントロン 1	700–1035	chr5	10356339	10356411	家族性成人ミオクロニーてんかん 3	[40]
名声6 (#618074)	TNRC6A	広告。	TTTCA TTTTAリピート領域内	イントロン 1	? (1家族のみ)	ch16	24613439	24613532	家族性成人ミオクロニーてんかん 6	[68]
フェイム7 (#618075)	RAPGEF2	広告。	TTTCA TTTTAリピート領域内	イントロン14	? (1家族のみ)	ch4	159342527	159342618	家族性成人ミオクロニーてんかん 7	[68]
フラックス (#309548)	FMR2 (AFF2)	XLR	GCC	5 ’リージョン	> 200	chrX	148500605	148500753	精神遅滞、X 連鎖、FRAXE 型	[53]
FRDA (#229300)	FXN	A.R.	GAA	イントロン 1	66–1300	ch9	69037275	69037314	フリードライヒ運動失調症	[5, 19, 162]
FXS (#300624) FXTAS (#300623)	FMR 1	XL	CGG	5 ’リージョン	200～3000 55～200	chrX	147911979	147912111	脆弱X症候群脆弱X振戦/運動失調症候群、早発卵巣不全1	[162] [56]
HD (#143100)	HTT	広告。	全能神教会（中断：CAA）	エクソン1	36～250	ch4	3074876	3074941	ハンチントン病	[96, 101]
HDL1 (#603218)	PRNP	広告。	24ベースオクタペプチドPHGGGWGQ	エクソン2	8～14	chr20	4699379	4699380	ハンチントン病様1	[108]
HDL2 (#606438)	JPH3	広告。	CTG	エクソン2A	40–59	ch16	87604283	87604329	ハンチントン病様2	[62]
HMN	VWA1	A.R.	GGCGCGGAGC	エクソン1	3	chr1	1435799	1435820	遺伝性軸索運動神経障害	[121]
感染研 (#603472)	ノッチ2NLC	広告。	CGG	5'領域	66–517	chr1	149390803	149390842	神経核内封入体疾患	[55, 118, 146]
OPDM1 (#164310)	LRP12	広告。	CGG	5'領域	90～130	chr8	104588965	104588999	眼咽頭遠位性ミオパチー	[69]
OPDM2 (#618940)	GIPC1	広告。	CGG	5 ’リージョン	70～164	ch19	14496029	14496104	眼咽頭遠位性ミオパチー	[172]
OPMD (#164300)	PABPN1	広告。	G.C.G.	エクソン1	7–18	ch14	23321472	23321511	眼咽頭筋ジストロフィー	[15, 129]
OPML1 (#618637)	NUTM2B-AS1	広告。	CGG	5'領域	16～160	ch10	79826364	79826403	白質脳症を伴う眼咽頭ミオパチー 1	[69]
SBMA (#313200)	A.R.	XLR	全能神教会	エクソン1	38–68	chrX	67545317	67545419	ケネディ球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）	[44, 82, 147]
SCA1 (#164400)	ATXN1	広告。	全能神教会 (中断: CAT)	エクソン8	39–91	chr6	16327636	16327723	脊髄小脳失調症 1	[120, 141]
SCA2 (#183090)	ATXN2	広告。	全能神教会（中断: CAA、CGG、CGC）	エクソン1	33～200 (29–32 ALSリスクの増加）	ch12	111598950	111599019	脊髄小脳失調症 2	[18, 133, 141, 148]
SCA3 (#109150)	ATXN3	広告。	全能神教会	エクソン10	53–87	ch14	92071011	92071052	脊髄小脳失調症 3	[74]
SCA6 (183086)	CACNA1A	広告。	全能神教会	エクソン47	19–33	ch19	13207858	13207897	脊髄小脳失調症 6	[141, 181]
SCA7 (#164500)	ATXN7	広告。	全能神教会	エクソン1	34～460	chr3	63912685	63912716	脊髄小脳失調症 7	[18, 30]
SCA8 (#608768)	ATXN8	広告。	CAG/タグ	3'-末端非翻訳領域	74 -1300	ch13	70139383	70139428	脊髄小脳失調症 8	[79, 141, 155]
SCA10 (#603516)	ATXN10	広告。	攻撃する (中断:ATCCT)	イントロン9	280～4500	ch22	45795355	45795424	脊髄小脳失調症 10	[88, 100, 141]
SCA12 (#604326)	PPP2R2B	広告。	全能神教会	5 ’リージョン	51–78	chr5	146878729	146878758	脊髄小脳失調症 12	[63, 94, 141]
SCA17 (#607136)	未定	広告。	全能神教会（中断：CAT、CAA）	エクソン3	43–66	chr6	170561907	170562017	脊髄小脳失調症 17 名、ハンチントン病様 4 名	[97, 115, 141]
SCA31 (#117210)	ビーン1	広告。	TGGAA TAAAA および TAGAA リピート領域内	イントロン/ 遺伝子間領域	500～760 (> 110 TGGAA リピート)	ch16	66495475	66495509	脊髄小脳失調症 31	[134]
SCA36 (#614153)	NOP56	広告。	GGCCTG	イントロン 1	650～2500	chr20	2652733	2652775	脊髄小脳失調症 36	[77]
SCA37 (#615945)	DAB1	広告。	アッタチ内 (ATTTT)_7～400 リピート領域	5 ’リージョン	31–75	chr1	57367044	57367125	脊髄小脳失調症 37	[139]
ULD (#254800)	CSTB	A.R.	CCCCGCCCCGCG	上流 5'-末端非翻訳領域	30～125	chr21	43776444	43776479	進行性ミオクロニーてんかん 1A (ウンバーリヒト・ルンドボー病)	[87, 91]

ALS、筋萎縮性側索硬化症。 AS、アンチセンスRNA。 CANVAS、小脳性運動失調神経障害および前庭反射症候群。 DM1;筋強直性ジストロフィー 1; DM2;筋強直性ジストロフィー 2; DRPLA、歯状赤核淡淡蒼球ルイ体萎縮症。 EIEE1、早期乳児てんかん性脳症 1。 FAME、家族性成人ミオクロニーてんかん。 FRAXE、脆弱XE症候群。 FRDA、フリードライヒ運動失調症。 FTD、前頭側頭型認知症。 FXS、脆弱X症候群。 FXTAS、脆弱-X振戦/運動失調症候群。 HMN、遺伝性運動神経障害。 HD、ハンチントン病。 HDL2、ハンチントン病様2; HDL1、ハンチントン病様1; LMN、下位運動ニューロン。 NIID、神経核内封入体疾患。 OPDM、眼咽頭遠位ミオパチー。 OPMD、眼咽頭筋ジストロフィー。 OPML、白質脳症を伴う眼咽頭ミオパチー。 SBMA、球脊髄性筋萎縮症。 SCA、脊髄小脳失調症。 ULD、ウンバーリヒト・ルンドボー病; UMN、上位運動ニューロン。 XLID、X 連鎖知的障害。
^aこれらの範囲は研究によって異なり、多くの場合上限は不明です。これらは潜在的に病原性があるだけであることに注意することが重要です。健康な対照集団の中には、臨床症状のない拡張対立遺伝子を持つ少数のサブセクション (< 1%) が存在します。同様に、指定された範囲よりも低い対立遺伝子が存在し、中間の対立遺伝子と前突然変異症候群が発生する可能性があります。

STR によって引き起こされる先天性および発達性疾患。

表現型（ OMIM #）	遺伝子	モチーフ	病原性リピート数	位置	(hg38)	参考文献
BPES (#110100)	FOXL2	G.C.G.	22–24	エクソン	chr3	138946022	138946062	[116]
CCHS (#209880)	PHOX2B	G.C.G.	24–33	エクソン	ch4	41745976	41746022	[7]
DBQD2 (#615777)	XYLT1	GGC	100～800	5 ’リージョン	ch16	17470869	17470967	[86]
FECD3 (#613267)	TCF4	TGC	> 50	イントロン	ch18^a	55222184^a	55635956^a	[167]
GDPAG (#618412)	GLS	GCA	> 300	5 ’リージョン	ch2	190880873	190880920	[159]
H.F.G. (#140000)	ホクサ13	G.C.G.	24–26	エクソン	chr7	27199827	27199967	[50]
HPE5 (#609637)	ZIC2	G.C.G.	25	エクソン	ch13	99985449	99985494	[17]
HSAN8 (#616488)	PRDM12	G.C.G.	18–19	エクソン	ch9	130681606	130681641	[23]
SPD1 (#186000)	HOXD13	G.C.G.	22～29	エクソン	ch2	176093058	176093099	[2]
XLMR (#300123)	SOX3	G.C.G.	15～26	エクソン	chr3	181712415	181712456	[89]

BPES、眼瞼包茎、逆内眼角、眼瞼下垂; CCHS、先天性中枢性低換気症候群。 DBQD2、デスブコワ異形成2; FECD3、フックス角膜内皮ジストロフィー 3; GDPAG、世界的な発達遅延、進行性運動失調、グルタミンの上昇。 HFG、手足生殖器症候群。 HPE5、全前脳症 5; SPD1、合多指症1; XLMR、X連鎖精神遅滞
^aリストされた遺伝子全体の位置

4. Bloque VNTR (sentido amplio)

Minisatélites clásicos

Variación de número de copias sin umbral patogénico brusco
Modulan riesgo poligénico (INS → diabetes tipo 1) o causan enfermedad estructural (MUC1 → ADTKD)
Base histórica del «DNA fingerprinting» forense

Macrosatélites

— FSHD como caso paradigmático

D4Z4 (subtelómero 4q35): unidad de 3.3 kb
Normal: 11-100 copias / Patológico: ≤10 copias (FSHD1) — contracción, no expansión
Contracción abre cromatina → desrepresión de DUX4 (normalmente silenciado en músculo adulto) → toxicidad
Requiere haplotipo permisivo 4qA (misma contracción en 4qB no causa enfermedad)
FSHD2: array normal, pero mutación en SMCHD1 → mismo resultado (desrepresión de DUX4) por vía trans, no por contracción cis
No sigue anticipación genética clásica (mecanismo epigenético, no carrera de repeticiones)
Sí, hay un grupo pequeño pero importante de enfermedades que comparten con FSHD el mecanismo «atípico» (repetición grande, no microsatélite clásico, y/o mecanismo epigenético en vez de toxicidad directa). Las más relevantes para tu esquema:

—- Síndrome ICF (Inmunodeficiencia, Inestabilidad Centromérica, anomalías Faciales)

Afecta repeticiones satélite 2 y 3 (secuencias pericentroméricas, no D4Z4, pero mismo principio de macrosatélite/heterocromatina repetitiva)
Mecanismo: mutaciones en DNMT3B (o ZBTB24, CDCA7, HELLS) → hipometilación de estas regiones repetidas → descondensación pericentromérica → inestabilidad cromosómica
Es prácticamente el equivalente autosómico recesivo del mecanismo de FSHD2: falla la maquinaria que mantiene silenciada la heterocromatina repetitiva, en vez de fallar la repetición misma

—- Epilepsia mioclónica progresiva tipo 1 (Unverricht-Lundborg).

Gen CSTB (cistatina B)
Repetición dodecámera (12 pb) en el promotor — tamaño frontera entre microsatélite y minisatélite, otro caso que no encaja limpiamente en STR clásico
Mecanismo: expansión (a diferencia de FSHD) pero el resultado es pérdida de función por reducción transcripcional, no toxicidad de proteína ni de ARN — la expansión en el promotor simplemente dificulta la transcripción del gen
Útil como contraste: expansión que causa pérdida de función pura, sin ganancia tóxica

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