Im Zeitalter der Massensequenzierung hat der Zugang zu einer intensiven Untersuchung des Genoms zu einem viel tieferen Wissen über die genetische Variabilität und die Frage geführt, wie diese durch die Kombination mehrerer monogenetischer Krankheiten bei demselben Individuum zu komplexen Phänotypen führen kann.
Es wird geschätzt, dass in etwa 5 % der Fälle der Phänotyp eines Patienten durch das gleichzeitige Vorliegen mehrerer genetischer Erkrankungen erklärt werden kann, was kontraintuitiv ist, da sie traditionell als seltene Krankheiten galten und die A-priori-Wahrscheinlichkeit ihres Zusammenlebens sehr selten schien (Ockhams Rasiermesser). Inzwischen haben wir jedoch erkannt, dass unsere Vorstellung von der Wahrscheinlichkeit durch eine Verzerrung bedingt war, die sich aus den Einschränkungen der Diagnosetechniken ergab, und dass es sich in Wirklichkeit um häufigere Probleme handelt, als man a priori annehmen konnte. Möglicherweise ist die Verteilung dieses Effekts heterogen, wobei sich der Großteil der genetischen „Double-Trouble“-Fälle auf die häufigsten Varianten konzentriert, mit variable Penetranz und Familienübertragung.
