À l’ère du séquençage massif, l’accès à l’étude intensive du génome a permis une connaissance beaucoup plus approfondie de la variabilité génétique et de la manière dont celle-ci peut donner naissance à des phénotypes complexes issus de la combinaison de plusieurs maladies monogénétiques chez un même individu.
On estime que dans environ 5 % des cas, le phénotype d'un patient peut s'expliquer par la coexistence de plusieurs maladies génétiques simultanées, ce qui est contre-intuitif, puisqu'elles étaient traditionnellement considérées comme des maladies rares, et que la probabilité a priori de leur coexistence semblait très rare (Le rasoir d'Ockham). Sin embargo hoy en día hemos descubierto que nuestra noción de probabilidad estaba condicionada por un sesgo que imponía la limitación de las técnicas diagnósticas, y en realidad se trata de problemas más frecuentes de lo que se podía pensar a priori. Posiblemente la distribución de este efecto sea heterogénea, acumulándose la mayor parte de los incidentes genéticos de «double-trouble» en aquellas variantes más frecuentes, con penetrancia variable, y de transmisión familiar.
