Double problème. Plusieurs maladies génétiques chez un même individu.

À l’ère du séquençage massif, l’accès à l’étude intensive du génome a permis une connaissance beaucoup plus approfondie de la variabilité génétique et de la manière dont celle-ci peut donner naissance à des phénotypes complexes issus de la combinaison de plusieurs maladies monogénétiques chez un même individu.

On estime que dans environ 5 % des cas, le phénotype d'un patient peut s'expliquer par la coexistence de plusieurs maladies génétiques simultanées, ce qui est contre-intuitif, puisqu'elles étaient traditionnellement considérées comme des maladies rares, et que la probabilité a priori de leur coexistence semblait très rare (Le rasoir d'Ockham). Cependant, nous avons découvert aujourd'hui que notre notion de probabilité était conditionnée par un biais qui imposait la limitation des techniques de diagnostic, et en réalité il s'agit de problèmes plus fréquents qu'on pourrait le penser a priori. Il est possible que la distribution de cet effet soit hétérogène, la plupart des incidents génétiques de type « double problème » s'accumulant dans les variantes les plus fréquentes, avec pénétrance variable et transmission familiale.