Le examen, en tant que stratégie la plus rentable dans le diagnostic génétique des maladies mendéliennes monogénétiques, présente une limitation imposée par sa propre conception : elle n'inclut pas le séquençage des régions introniques. Il est désormais possible de réaliser un séquençage massif du génome entier, mais néanmoins, les technologies bioinformatiques et l'accumulation scientifique nécessaires au traitement des informations obtenues par cette technique ne sont pas encore suffisamment mûres pour pouvoir être utilisées dans la pratique clinique quotidienne. C’est pourquoi nous devons être conscients de la possibilité que certaines maladies puissent s’expliquer par des variantes introniques profondes non détectées par le séquençage de l’exome.
Ceci présente un intérêt particulier pour les maladies récessives et doit être pris en compte dans le cas où une variante pathogène est détectée dans un allèle, mais pas dans l'autre, dans le cas d'un phénotype hautement évocateur de la maladie, étant donné la possibilité d'une hétérozygotie composée.
Épdition
Le mécanisme par lequel les variantes introniques ont des conséquences sur le phénotype est principalement lié à l'épissage.
La présence d'introns dans le génome est un phénomène biologique caractéristique des cellules eucaryotes, et son principal avantage évolutif est la capacité de sélectionner différentes combinaisons d'exons, ce qui augmente la diversité de l'expression des gènes. Le processus par lequel nous obtenons une séquence d’ARNm sans introns, à partir d’une séquence pré-ARN, qui est une copie exacte de l’ADN, est connu sous le nom d’épissage. La machinerie ribonucléoprotéique responsable de cette fonction est connue sous le nom de spliceosomes.
Il y en a principalement 2, le spliceosome majeur et le spliceosome mineur. Il s'agit d'une machinerie modulée par de multiples mécanismes, dont des activateurs (enhacers) et des silencieux (silencers). L'action de ces modulateurs donne lieu à un phénomène connu sous le nom de élicing alternatif, de sorte qu'un même gène peut donner naissance à différents produits protéiques selon les circonstances. Selon les estimations actuelles, environ 15 à 50 % des mutations ponctuelles monogéniques pathogènes affecteraient l’épissage pré-ARN, la majorité d’entre elles affectant les jonctions d’épissage.
Mécanismes d'adaptcations génétiques.
- Inclusion de pseudo-exons.
- Compétition en sites nature de sous-traitage.
- Défaut de réglementation de la transcription.
- En court de codificationés
- Réorganisation des chromosomiques.
Dans médicins intrinsèquesques d litturatur.
