Отсутствие массовое секвенирование экзома, как наиболее экономически эффективная стратегия генетической диагностики моногенетических менделевских заболеваний, имеет ограничение, налагаемое ее собственной разработкой: она не включает секвенирование интронных областей. Сейчас возможно провести массовое секвенирование всего генома, но, тем не менее, биоинформационные технологии и научные накопления, необходимые для обработки информации, полученной с помощью этого метода, еще не созрели настолько, чтобы ее можно было использовать в повседневной клинической практике. Вот почему мы должны осознавать возможность того, что некоторые заболевания можно объяснить глубокими интронными вариантами, не обнаруженными при секвенировании экзома.
Это представляет особый интерес для рецессивных заболеваний и должно учитываться в случае, если патогенный вариант обнаруживается в одном аллеле, но не в другом, в случае с фенотипом, весьма суггестивным в отношении заболевания, учитывая возможность компаундной гетерозиготности.
Сращивание.
Механизм, посредством которого интронные варианты оказывают влияние на фенотип, в основном связан со сплайсингом.
Наличие интронов в геноме — характерное биологическое явление эукариотических клеток, и главным эволюционным преимуществом, которым оно обладает, является способность выбирать различные комбинации экзонов, что увеличивает разнообразие экспрессии генов. Процесс, посредством которого мы получаем последовательность мРНК без интронов из последовательности пре-РНК, которая является точной копией ДНК, известен как сплайсинг. Рибонуклеопротеидный механизм, ответственный за эту функцию, известен как сплайсосома.
Их в основном две: главная сплайсосома и второстепенная сплайсосома. Это механизм, модулируемый множеством механизмов, включая активаторы (усилители) и глушители (глушители). Действие этих модуляторов приводит к явлению, известному как альтернативный сплайсинг, так что один и тот же ген может давать начало различным белковым продуктам в зависимости от обстоятельств. По текущим оценкам, около 15-50% болезнетворных моногенных точковых мутаций влияют на сплайсинг пре-РНК, причем большинство из них затрагивают сплайсинговые соединения.
Патогенетические механизмы интронных мутаций.
- Включение псевдоэкзонов.
- Конкуренция с естественными сайтами сплайсинга.
- Нарушение регуляторных элементов транскрипции.
- Инактивация некодирующих РНК.
- Хромосомные перестройки.
Заболевания с патогенными интронными мутациями описаны в литературе.
19955111
{19955111:KEC49H5E},{19955111:R3BSK2XY}
1
Ванкувер
50
по умолчанию
2839
https://neuropediatoolkit.org/wp-content/plugins/zotpress/
%7B%22status%22%3A%22success%22%2C%22updateneeded%22%3Afalse%2C%22instance%22%3Afalse%2C%22meta%22%3A%7B%22request_last%22%3A0%2C%22request_next%22%3A0%2C%22used_cache%22%3Atrue%7D%2C%22data%22%3A%5B%7B%22key%22%3A%22KEC49H5E%22%2C%22library%22%3A%7B%22id%22%3A19955111%7D%2C%22meta%22%3A%7B%22creatorSummary%22%3A%22Vaz-Drago%20et%20al.%22%2C%22parsedDate%22%3A%222017%22%2C%22numChildren%22%3A1%7D%2C%22bib%22%3A%22%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-bib-body%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bline-height%3A%201.35%3B%20%26quot%3B%26gt%3B%5Cn%20%20%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-entry%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bclear%3A%20left%3B%20%26quot%3B%26gt%3B%5Cn%20%20%20%20%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-left-margin%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bfloat%3A%20left%3B%20padding-right%3A%200.5em%3B%20text-align%3A%20right%3B%20width%3A%201em%3B%26quot%3B%26gt%3B1.%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-right-inline%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bmargin%3A%200%20.4em%200%201.5em%3B%26quot%3B%26gt%3BVaz-Drago%20R%2C%20Cust%26%23xF3%3Bdio%20N%2C%20Carmo-Fonseca%20M.%20Deep%20intronic%20mutations%20and%20human%20disease.%20Hum%20Genet%20%5BInternet%5D.%202017%20%5Bcited%202020%20May%203%5D%3B136%289%29%3A1093%26%23x2013%3B111.%20Available%20from%3A%20%26lt%3Ba%20class%3D%26%23039%3Bzp-ItemURL%26%23039%3B%20href%3D%26%23039%3Bhttp%3A%5C%2F%5C%2Flink.springer.com%5C%2F10.1007%5C%2Fs00439-017-1809-4%26%23039%3B%26gt%3Bhttp%3A%5C%2F%5C%2Flink.springer.com%5C%2F10.1007%5C%2Fs00439-017-1809-4%26lt%3B%5C%2Fa%26gt%3B%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%5Cn%20%20%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%5Cn%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%22%2C%22data%22%3A%7B%22itemType%22%3A%22journalArticle%22%2C%22title%22%3A%22Deep%20intronic%20mutations%20and%20human%20disease%22%2C%22creators%22%3A%5B%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Rita%22%2C%22lastName%22%3A%22Vaz-Drago%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22No%5Cu00e9lia%22%2C%22lastName%22%3A%22Cust%5Cu00f3dio%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Maria%22%2C%22lastName%22%3A%22Carmo-Fonseca%22%7D%5D%2C%22abstractNote%22%3A%22Next-generation%20sequencing%20has%20revolutionized%20clinical%20diagnostic%20testing.%20Yet%2C%20for%20a%20substantial%20proportion%20of%20patients%2C%20sequence%20information%20restricted%20to%20exons%20and%20exon%5Cu2013intron%20boundaries%20fails%20to%20identify%20the%20genetic%20cause%20of%20the%20disease.%20Here%20we%20review%20evidence%20from%20mRNA%20analysis%20and%20entire%20genomic%20sequencing%20indicating%20that%20pathogenic%20mutations%20can%20occur%20deep%20within%20the%20introns%20of%20over%2075%20disease-associated%20genes.%20Deleterious%20DNA%20variants%20located%20more%20than%20100%20base%20pairs%20away%20from%20exon%5Cu2013intron%20junctions%20most%20commonly%20lead%20to%20pseudo-exon%20inclusion%20due%20to%20activation%20of%20non-canonical%20splice%20sites%20or%20changes%20in%20splicing%20regulatory%20elements.%20Additionally%2C%20deep%20intronic%20mutations%20can%20disrupt%20transcription%20regulatory%20motifs%20and%20non-coding%20RNA%20genes.%20This%20review%20aims%20to%20highlight%20the%20importance%20of%20studying%20variation%20in%20deep%20intronic%20sequence%20as%20a%20cause%20of%20monogenic%20disorders%20as%20well%20as%20hereditary%20cancer%20syndromes.%22%2C%22date%22%3A%229%5C%2F2017%22%2C%22section%22%3A%22%22%2C%22partNumber%22%3A%22%22%2C%22partTitle%22%3A%22%22%2C%22DOI%22%3A%2210.1007%5C%2Fs00439-017-1809-4%22%2C%22citationKey%22%3A%22%22%2C%22url%22%3A%22http%3A%5C%2F%5C%2Flink.springer.com%5C%2F10.1007%5C%2Fs00439-017-1809-4%22%2C%22PMID%22%3A%22%22%2C%22PMCID%22%3A%22%22%2C%22ISSN%22%3A%220340-6717%2C%201432-1203%22%2C%22language%22%3A%22en%22%2C%22collections%22%3A%5B%2284TR57I6%22%2C%22PEMKNGHU%22%5D%2C%22dateModified%22%3A%222026-07-15T22%3A40%3A16Z%22%7D%7D%2C%7B%22key%22%3A%22R3BSK2XY%22%2C%22library%22%3A%7B%22id%22%3A19955111%7D%2C%22meta%22%3A%7B%22creatorSummary%22%3A%22Anna%20and%20Monika%22%2C%22parsedDate%22%3A%222018%22%2C%22numChildren%22%3A1%7D%2C%22bib%22%3A%22%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-bib-body%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bline-height%3A%201.35%3B%20%26quot%3B%26gt%3B%5Cn%20%20%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-entry%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bclear%3A%20left%3B%20%26quot%3B%26gt%3B%5Cn%20%20%20%20%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-left-margin%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bfloat%3A%20left%3B%20padding-right%3A%200.5em%3B%20text-align%3A%20right%3B%20width%3A%201em%3B%26quot%3B%26gt%3B1.%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-right-inline%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bmargin%3A%200%20.4em%200%201.5em%3B%26quot%3B%26gt%3BAnna%20A%2C%20Monika%20G.%20Splicing%20mutations%20in%20human%20genetic%20disorders%3A%20examples%2C%20detection%2C%20and%20confirmation.%20J%20Appl%20Genetics%20%5BInternet%5D.%202018%20%5Bcited%202021%20July%2012%5D%3B59%283%29%3A253%26%23x2013%3B68.%20Available%20from%3A%20%26lt%3Ba%20class%3D%26%23039%3Bzp-ItemURL%26%23039%3B%20href%3D%26%23039%3Bhttp%3A%5C%2F%5C%2Flink.springer.com%5C%2F10.1007%5C%2Fs13353-018-0444-7%26%23039%3B%26gt%3Bhttp%3A%5C%2F%5C%2Flink.springer.com%5C%2F10.1007%5C%2Fs13353-018-0444-7%26lt%3B%5C%2Fa%26gt%3B%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%5Cn%20%20%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%5Cn%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%22%2C%22data%22%3A%7B%22itemType%22%3A%22journalArticle%22%2C%22title%22%3A%22Splicing%20mutations%20in%20human%20genetic%20disorders%3A%20examples%2C%20detection%2C%20and%20confirmation%22%2C%22creators%22%3A%5B%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Abramowicz%22%2C%22lastName%22%3A%22Anna%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Gos%22%2C%22lastName%22%3A%22Monika%22%7D%5D%2C%22abstractNote%22%3A%22Precise%20pre-mRNA%20splicing%2C%20essential%20for%20appropriate%20protein%20translation%2C%20depends%20on%20the%20presence%20of%20consensus%20Bcis%5E%20sequences%20that%20define%20exon-intron%20boundaries%20and%20regulatory%20sequences%20recognized%20by%20splicing%20machinery.%20Point%20mutations%20at%20these%20consensus%20sequences%20can%20cause%20improper%20exon%20and%20intron%20recognition%20and%20may%20result%20in%20the%20formation%20of%20an%20aberrant%20transcript%20of%20the%20mutated%20gene.%20The%20splicing%20mutation%20may%20occur%20in%20both%20introns%20and%20exons%20and%20disrupt%20existing%20splice%20sites%20or%20splicing%20regulatory%20sequences%20%28intronic%20and%20exonic%20splicing%20silencers%20and%20enhancers%29%2C%20create%20new%20ones%2C%20or%20activate%20the%20cryptic%20ones.%20Usually%20such%20mutations%20result%20in%20errors%20during%20the%20splicing%20process%20and%20may%20lead%20to%20improper%20intron%20removal%20and%20thus%20cause%20alterations%20of%20the%20open%20reading%20frame.%20Recent%20research%20has%20underlined%20the%20abundance%20and%20importance%20of%20splicing%20mutations%20in%20the%20etiology%20of%20inherited%20diseases.%20The%20application%20of%20modern%20techniques%20allowed%20to%20identify%20synonymous%20and%20nonsynonymous%20variants%20as%20well%20as%20deep%20intronic%20mutations%20that%20affected%20pre-mRNA%20splicing.%20The%20bioinformatic%20algorithms%20can%20be%20applied%20as%20a%20tool%20to%20assess%20the%20possible%20effect%20of%20the%20identified%20changes.%20However%2C%20it%20should%20be%20underlined%20that%20the%20results%20of%20such%20tests%20are%20only%20predictive%2C%20and%20the%20exact%20effect%20of%20the%20specific%20mutation%20should%20be%20verified%20in%20functional%20studies.%20This%20article%20summarizes%20the%20current%20knowledge%20about%20the%20Bsplicing%20mutations%5E%20and%20methods%20that%20help%20to%20identify%20such%20changes%20in%20clinical%20diagnosis.%22%2C%22date%22%3A%2208%5C%2F2018%22%2C%22section%22%3A%22%22%2C%22partNumber%22%3A%22%22%2C%22partTitle%22%3A%22%22%2C%22DOI%22%3A%2210.1007%5C%2Fs13353-018-0444-7%22%2C%22citationKey%22%3A%22%22%2C%22url%22%3A%22http%3A%5C%2F%5C%2Flink.springer.com%5C%2F10.1007%5C%2Fs13353-018-0444-7%22%2C%22PMID%22%3A%22%22%2C%22PMCID%22%3A%22%22%2C%22ISSN%22%3A%221234-1983%2C%202190-3883%22%2C%22language%22%3A%22en%22%2C%22collections%22%3A%5B%227ZLKQ2PW%22%2C%22PEMKNGHU%22%5D%2C%22dateModified%22%3A%222026-05-05T17%3A21%3A45Z%22%7D%7D%5D%7D
1.
Ваз-Драго Р., Кустодио Н., Кармо-Фонсека М. Глубокие интронные мутации и болезни человека. Хум Жене [Интернет]. 2017 [цитировано 3 мая 2020 г.];136(9):1093–111. Доступно: http://link.springer.com/10.1007/s00439-017-1809-4
1.
Анна А., Моника Г. Сплайсинговые мутации при генетических нарушениях человека: примеры, обнаружение и подтверждение. J Appl Genetics [Интернет]. 2018 [цитировано 12 июля 2021 г.];59(3):253–68. Доступно: http://link.springer.com/10.1007/s13353-018-0444-7