介绍

脑肾综合征是一组异质性实体，其中中枢神经系统受累和肾功能障碍并存，这要么是由于共同的病理生理机制（影响两个器官的代谢途径缺陷），要么是由于在大脑和肾脏（通常在纤毛水平）中关键表达的基因的多效性表达。区分这两个群体具有临床相关性，因为它可以指导补充研究、预后和遗传咨询。

1.代谢性脑肾综合征

在这一组中，肾脏受累通常是 管状 （范可尼型模式或管状酸中毒）和神经系统受累通常包括肌张力减退、癫痫（通常是早发型，包括婴儿痉挛症）和发育迟缓。常见机制通常是重要生化途径（氧化磷酸化、糖基化、过氧化物酶体β-氧化、氨基酸/胱氨酸转运）的缺陷，同时损害能量需求高或蛋白质周转强烈的组织，例如肾近曲小管和神经系统。

1.1 线粒体疾病

  • 机制：线粒体呼吸链（复合体 I-V）缺陷、线粒体 DNA 耗尽或突变。
  • 肾脏受累：范可尼型近端肾小管病（血糖正常的糖尿、磷酸尿、全身性氨基酸尿、近端肾小管酸中毒）。
  • 神经系统受累：肌张力低下、癫痫（包括婴儿痉挛症）、发育退化、基底神经节/躯干受累（Leigh 综合征）（在具有结构模式的病例中）。
  • 诊断键：乳酸/丙酮酸升高（血液、脑脊液），尽管它们在早期可能是正常的；具有 Leigh 模式的脑 MRI（并不总是存在）；肌肉活检；线粒体遗传面板。
  • 鉴别代谢诊断： 乳酸/丙酮酸比率升高（>20-25，表明存在呼吸链缺陷，而乳酸/丙酮酸比率正常则表明存在丙酮酸脱氢酶或糖异生缺陷）。血浆氨基酸：丙氨酸升高（持续乳酸血症的间接反映）。尿液中的有机酸：在特定亚型中，三羧酸循环中间体（富马酸、苹果酸）和 3-甲基戊二酸可能升高。酮体通常正常或轻微升高，没有典型有机酸血症的明显酮症模式。
  • 重要教学要点：正常乳酸和正常 MR 他们不排除 线粒体疾病，特别是在年幼或早期婴儿中。

1.2 先天性糖基化障碍（CDG）

  • 机制：蛋白质糖基化缺陷（N-糖基化，I 型，或加工，II 型）。最常见的亚型是 PMM2-CDG （以前称为 CDG-Ia）。
  • 肾脏受累：肾小管性蛋白尿，某些亚型存在一定程度的肾小管功能障碍；没有经典范科尼的华丽。
  • 神经系统受累：早期严重肌张力减退（通常是症状）、癫痫、明显发育迟缓、斜视、小脑萎缩（通常较晚发病/进行性，因此最初的 MRI 可能正常）。
  • 相关的多系统参与：凝血障碍（↓抗凝血酶 III、蛋白 C/S）、肝脏疾病、心包积液、细微的畸形特征（乳头凹陷、臀肌/耻骨上脂肪分布异常）。
  • 鉴别代谢诊断： “一线”代谢特征（尿液有机酸、血浆氨基酸、铵、乳酸）通常是 普通的，这本身就是一个指导性事实——患有严重肌张力低下、多系统受累且基础代谢研究正常的婴儿应建议 CDG。可能发生非特异性低血糖和高转氨酶血症。具体发现是转铁蛋白的等电聚焦（I 型模式：脱唾液酸转铁蛋白和二唾液酸转铁蛋白亚型增加）。
  • 重要教学要点：小婴儿的正常脑部 MRI 与 CDG 相符，因为小脑萎缩通常是一种进化发现，不一定出现在生命的最初几周内。

1.3 过氧化物酶体疾病——齐薇格谱

  • 机制：过氧化物酶体生物发生缺陷（基因 聚醚醚酮），伴有极长链脂肪酸（VLCFA）的积累和过氧化物酶体功能的缺陷。
  • 肾脏受累: 占主导地位 肾皮质囊肿，而不是严重的再吸收性肾小管病（与线粒体/Lowe相反）。
  • 神经系统受累：出生时非常严重的肌张力减退（这组实体中最严重的之一），早期癫痫发作（包括婴儿痉挛），MRI 上神经元迁移的改变（多小脑回，厚脑回）。
  • 相关特征：特征性面部畸形（前额突出、囟门宽、内眦赘皮、眼距过大）、肝肿大伴肝功能障碍/胆汁淤积、眼部疾病（白内障、色素性视网膜病变、青光眼）。
  • 鉴别代谢诊断： 除了 VLCFA 升高（C26:0 和 C24:0/C22:0 比率，C26:0/C22:0 升高）外，完整的过氧化物酶体谱显示植烷酸和降植烷酸升高，血浆中哌可酸升高，红细胞缩醛磷脂升高。 下降 （最后一条信息作为快速筛选特别有用，因为其合成取决于过氧化物酶体功能）。 “标准”代谢研究（有机酸、氨基酸、铵）通常是正常的，与 CDG 类似。

1.4 Lowe综合征（眼脑肾）

  • 机制: 突变 OCRL1, X连锁遗传（实际上男性独有）。
  • 肾脏受累：范可尼型近端肾小管病，尽管 通常出现得稍晚一些 （3-12 个月）比线粒体。
  • 神经系统受累：严重的新生儿肌张力低下（“软弱婴儿”），约一半病例癫痫发作，智力障碍（后来明显）。
  • 关键判别特征: 双侧先天性白内障，几乎恒定 (>95-100%)，从出生时就存在，并可通过眼科检查和瞳孔扩张来检测。它可能与青光眼有关（~50%）。
  • 鉴别代谢诊断： 尿液模式是非特异性广义 Fanconi 模式（广义氨基酸尿、血糖正常的糖尿、磷酸尿、碳酸氢尿），没有特定于该实体的血浆或有机酸/氨基酸生化标记物 - 与其他模式不同，这里的“代谢诊断差距”通过眼部症状（白内障）加上遗传/酶学研究（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯的活性）来弥补成纤维细胞中 OCRL 的 5-磷酸酶），不具有区分代谢特征。
  • 重要教学要点：考虑到持续的眼部发现，正常的眼科检查伴有瞳孔扩张使得 Lowe 的诊断不太可能。

1.5 肾病性胱氨酸沉积症

  • 机制: 突变 CTNS，胱氨酸的溶酶体积累。
  • 肾脏受累：完全范可尼综合征，通常比之前的实体出现得晚一些（6-12 个月）。
  • 神经系统受累：在经典形式中，神经系统受累在婴儿阶段不太明显，并在以后发展（进行性认知障碍、运动改变）。
  • 鉴别代谢诊断： 白细胞内胱氨酸升高（>2 nmol 半胱氨酸/毫克蛋白质）是特异性诊断测试。其余代谢特征（有机酸、血浆氨基酸、铵）正常——氨基酸尿是全身性的，但源于肾小管（继发性范可尼），不是氨基酸代谢的原发性疾病。

1.6 经典半乳糖血症（GALT 缺乏）

  • 机制： 1-磷酸半乳糖尿苷转移酶 (GALT) 缺乏，导致 1-磷酸半乳糖和半乳糖醇在肝脏、肾脏、晶状体和神经系统中蓄积毒性。
  • 肾脏受累： Fanconi 综合征（近端肾小管病）是由于 1-磷酸半乳糖在近端肾小管中积聚的直接毒性所致。
  • 神经系统受累： 在急性新生儿期（开始乳糖哺乳后）——嗜睡、肌张力低下、拒食、呕吐；暴发性败血症的风险增加 大肠杆菌 （1-磷酸半乳糖抑制白细胞功能）。从长远来看，尽管实行严格的无半乳糖饮食：女孩会出现轻度至中度智力障碍、语言运用障碍、共济失调和原发性卵巢功能衰竭。
  • 相关特征： 如果不治疗，胆汁淤积性黄疸和肝肿大会进展为肝硬化；由于半乳糖醇积累（“油滴”）引起的白内障；凝血病。
  • 鉴别代谢诊断： 具有高诊断率的经典发现是 尿液中阳性还原物质与阴性糖尿之间的解离 （葡萄糖氧化酶测试条，针对葡萄糖，呈阴性；Benedict/Clinite 测试，可检测包括半乳糖在内的任何还原糖，呈阳性）。只要婴儿在饮食中摄入乳糖，这种分离实际上是特有的，如果已经撤掉，乳糖就会消失。证实红细胞 1-磷酸半乳糖升高，而红细胞 GALT 活性缺失或大大降低。其余基本代谢特征（有机酸、氨基酸、铵）特征正常，这有助于将其与败血症/呕吐新生儿的有机酸血症或尿素循环缺陷区分开来。
  • 教学要点： 在临床上将其与该组中其他实体区分开来的关键数据是 与母乳喂养的时间关系 — 开始乳糖喂养（母乳或标准配方奶粉）后出现症状，停药后症状改善。白内障可能是第一个可检测到的体征，并包含在劳氏病的鉴别诊断中，但与这些（先天性和固定性）不同，半乳糖血症的白内障出现较晚，并且 部分可逆 如果尽早建立无半乳糖饮食。

1.7 代谢差异中需要考虑的其他因素：

  • 有机酸血症 （甲基丙二酸、丙酸）：伴有阴离子间隙升高的代谢性酸中毒（与正常 AG 出现的肾小管病不同）、高氨血症、酮症。
  • 尿素循环缺陷：以高氨血症为主要表现，没有典型的代谢性酸中毒或肾小管病。
  • 法布里病 （晚期）：进行性肾病和中枢神经系统受累（中风），尽管比该组的其他患者晚得多。

2. 遗传/结构性原因引起的脑肾综合征（纤毛病及相关疾病）

在这一组中，大脑和肾脏之间的病理生理联系不是共享的代谢途径，而是 基因产物在初级纤毛或相关结构中的表达，存在于肾小管细胞和室管膜、光感受器和中枢神经系统的其他结构中。肾脏受累通常是 结构性的 （囊肿、发育不良）而不是管状/再吸收性，并且经常与纤毛累及其他器官（视网膜、肝脏、骨骼）有关。

2.1 Bardet-Biedl综合征

  • 机制：纤毛病、常染色体隐性遗传（在某些情况下为寡基因）、多基因 论坛 涉及。
  • 肾脏受累：多种结构异常——发育不良、囊肿、肾盏畸形；它可以发展为慢性肾脏病。
  • 神经系统受累/其他系统：不同程度的智力障碍、色素性视网膜病变（通常是最早和最具特征性的发现）、轴后性多指畸形、儿童期肥胖、性腺功能减退症。
  • 诊断键：儿童多指症+色素性视网膜病+肥胖+肾脏异常的组合强烈指导诊断；基因确认。

2.2 朱伯特综合征

  • 机制：纤毛病，MRI 上具有特征性“臼齿征”（蚓部发育不全伴小脑上脚改变）。
  • 肾脏受累：相关患者亚组中的肾结核（髓样囊性肾病，进展为肾功能衰竭）。
  • 神经系统受累：新生儿期特有的明显肌张力低下、共济失调、呼吸模式异常（呼吸急促/呼吸暂停交替发作）、发育迟缓。
  • 其他相关发现：重叠形式的视网膜缺损、肝脏受累（先天性肝纤维化）。
  • 诊断键：MRI 上的臼齿征具有实际诊断意义；纤毛病的遗传小组研究。

2.3 孤立性肾结核及相关综合征（Senior-Løken）

  • 机制：主要是肾纤毛病，伴有Senior-Løken综合征（肾痨+色素性视网膜病/莱伯先天性黑蒙）的视网膜受累。
  • 肾脏受累：进行性髓样囊性肾病，由于尿液浓缩不足而引起的多尿/多饮是常见的初始症状，在青少年时期演变为青春期的终末肾衰竭。
  • 神经系统受累：在纯粹的形式中，神经系统受累不如 Joubert 或 Bardet-Biedl 那样突出；小脑重叠的形式可能存在共济失调。

2.4 多囊肾与中枢神经系统受累

  • 常染色体隐性遗传多囊病（ARPKD， PKHD1)：大量双侧囊性肾受累，相关先天性肝纤维化；直接神经系统受累的特征不如以前的纤毛病，尽管可能存在相关的高血压和继发性影响。
  • 常染色体显性多囊病（ADPKD）：值得提及的是与颅内动脉瘤的关联（尽管它们发生在成人中，而不是婴儿中）。

2.5 其他累及脑肾的纤毛病

  • 梅克尔-格鲁伯综合征：一系列纤毛病的致命形式，包括枕叶脑膨出、巨大囊性肾发育不良和多指畸形；在大多数情况下，与新生儿期以后的生活不相容。
  • 窒息性胸廓发育不良（Jeune）和相关纤毛病性骨骼综合征：囊性肾受累/肾结核与胸椎骨骼发育不良相关；神经系统受累是继发性的（限制性呼吸衰竭导致的缺氧），而不是原发性的。