Síndromes cerebro-renales. – Neuropediatoolkit

Введение

Церебро-ренальные синдромы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, при которых поражение центральной нервной системы и почечная дисфункция сосуществуют либо из-за общего патофизиологического механизма (дефект метаболического пути, который влияет на оба органа), либо из-за плейотропной экспрессии гена, который критически экспрессируется в головном мозге и почках (обычно на цилиарном уровне). Различие между обеими группами клинически значимо, поскольку оно определяет дополнительные исследования, прогноз и генетическое консультирование.

1. Церебро-ренальные синдромы метаболической причины.

В этой группе обычно поражается почка. трубчатый (с паттернами типа Фанкони или тубулярным ацидозом), а неврологические нарушения обычно включают гипотонию, эпилепсию (часто с ранним началом, включая инфантильные спазмы) и задержку развития. Общим механизмом обычно является дефект основного биохимического пути (окислительное фосфорилирование, гликозилирование, пероксисомальное β-окисление, транспорт аминокислот/цистина), который одновременно наносит ущерб тканям с высокой потребностью в энергии или интенсивным обменом белка, таким как проксимальные почечные канальцы и нервная система.

1.1 Митохондриальные заболевания

Механизм: дефекты дыхательной цепи митохондрий (комплексы I-V), истощение или мутации митохондриальной ДНК.
Поражение почекПроксимальная тубулопатия типа Фанкони (нормогликемическая глюкозурия, фосфатурия, генерализованная аминоацидурия, проксимальный канальцевый ацидоз).
Неврологическое поражение: гипотония, эпилепсия (включая инфантильные спазмы), регресс развития, поражение базальных ганглиев/туловища (синдром Лея) в случаях со структурным паттерном.
Диагностические ключи: повышенный уровень лактата/пирувата (кровь, спинномозговая жидкость), хотя на ранних стадиях они могут быть нормальными; МРТ головного мозга с паттерном Ли (присутствует не всегда); мышечная биопсия; митохондриальная генетическая панель.
Дифференциальный метаболический диагноз: Повышенное соотношение лактат/пируват (>20–25 указывает на дефект дыхательной цепи, в отличие от нормального соотношения с повышенным лактатом, которое скорее указывает на дефект пируватдегидрогеназы или глюконеогенеза). Аминокислоты плазмы: повышенный уровень аланина (косвенное отражение устойчивой лактацидемии). Органические кислоты в моче: в определенных подтипах может наблюдаться повышенное содержание промежуточных продуктов цикла Кребса (фумаровой, яблочной) и 3-метилглутаконовой кислоты. Кетоновые тела обычно в норме или слегка повышены, без выраженного кетоза, характерного для классической органической ацидемии.
Важный момент обучения: как нормальный лактат, так и нормальный MR они не исключают митохондриальные заболевания, особенно у детей раннего возраста.

1.2 Врожденные нарушения гликозилирования (ВДГ)

Механизм: дефекты гликозилирования белков (N-гликозилирование, тип I или процессинг, тип II). Наиболее распространенным подтипом является ПММ2-ЦДГ (ранее CDG-Ia).
Поражение почек: канальцевая протеинурия, некоторая степень канальцевой дисфункции при некоторых подтипах; менее витиеватый, чем в классическом Фанкони.
Неврологическое поражение: ранняя тяжелая гипотония (часто являющийся признаком), эпилепсия, выраженная задержка в развитии, косоглазие, атрофия мозжечка (часто позднее начало/прогрессирование, поэтому начальная МРТ может быть нормальной).
Сопутствующее мультисистемное вовлечение: коагулопатия (↓антитромбин III, белок C/S), заболевание печени, перикардиальный выпот, легкие дисморфические признаки (втянутые соски, аномальное распределение ягодичной/надлобковой клетчатки).
Дифференциальный метаболический диагноз: Метаболический профиль «первой линии» (органические кислоты мочи, аминокислоты плазмы, аммоний, молочная кислота) обычно нормальный, что само по себе является руководящим фактом — у младенца с тяжелой гипотонией, мультисистемным поражением и нормальным основным метаболическим исследованием следует предположить наличие ХДГ. Могут возникнуть неспецифическая гипогликемия и гипертрансаминаземия. Характерной находкой является изоэлектрофокусирование трансферрина (паттерн I типа: увеличение изоформ асиало- и дисиалотрансферрина).
Важный момент обучения: Нормальная МРТ головного мозга у младенцев совместима с CDG, поскольку атрофия мозжечка обычно является эволюционным признаком и не обязательно присутствует в первые недели жизни.

1.3 Пероксисомальные расстройства — спектр Зеллвегера

Механизм: дефект пероксисомального биогенеза (гены ПЕКС), с накоплением очень длинноцепочечных жирных кислот (VLCFA) и дефицитом пероксисомальных функций.
Поражение почек: преобладать кортикальные кисты почек, а не ярко выраженная резорбтивная тубулопатия (в отличие от митохондриальной/Лоу).
Неврологическое поражение: очень тяжелая гипотония с рождения (одна из самых тяжелых в этой группе образований), ранние судороги (в том числе инфантильные спазмы), изменения миграции нейронов на МРТ (полимикрогирия, пахигирия).
Связанные чертыХарактерные дисморфии лица (выступающий лоб, широкие роднички, эпикантус, гипертелоризм), гепатомегалия с нарушением функции печени/холестаз, глазные нарушения (катаракта, пигментная ретинопатия, глаукома).
Дифференциальный метаболический диагноз: Помимо повышенных ЖКЖК (соотношение C26:0 и C24:0/C22:0, повышенное значение C26:0/C22:0), полный пероксисомальный профиль показывает повышенное содержание фитановой и пристановой кислот, повышенное содержание пипеколевой кислоты в плазме и плазмалогенов эритроцитов. спустился (Последняя часть информации особенно полезна для быстрого скрининга, поскольку ее синтез зависит от функции пероксисом). «Стандартное» метаболическое исследование (органические кислоты, аминокислоты, аммоний) обычно в норме, аналогично ЦДГ.

1.4 Синдром Лоу (окулоцереброренальный)

Механизм: мутации в ОКРЛ1, Х-сцепленное наследование (практически исключительно у мужчин).
Поражение почек: проксимальная тубулопатия типа Фанкони, хотя обычно появляется несколько позже (3-12 месяцев), чем в митохондриях.
Неврологическое поражение: тяжелая неонатальная гипотония («вялый ребенок»), судороги примерно в половине случаев, умственная отсталость (проявляется позже).
Ключевой дискриминантный признак: двусторонняя врожденная катаракта, практически постоянная (>95-100%), присутствующий с рождения и выявляемый при офтальмологическом осмотре с расширением зрачков. Это может быть связано с глаукомой (~50%).
Дифференциальный метаболический диагноз: Характер мочи представляет собой неспецифическую генерализованную болезнь Фанкони (генерализованная аминоацидурия, глюкозурия с нормальной гликемией, фосфатурия, бикарбонатурия), без плазменного или органического биохимического маркера кислоты/аминокислоты, специфичного для данного заболевания – в отличие от других, здесь «метаболический диагностический разрыв» закрывается глазными симптомами (катарактой) плюс генетическим/ферментативным исследованием (активность фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-5-фосфатаза OCRL в фибробластах), не обладающая дискриминирующим метаболическим профилем.
Важный момент обучения: Нормальное офтальмологическое обследование с расширением зрачков делает диагноз Лоу очень маловероятным, учитывая постоянные офтальмологические изменения.

1.5 Нефропатический цистиноз

Механизм: мутации в КТНС, лизосомальное накопление цистина.
Поражение почек: полный синдром Фанкони, обычно появляющийся несколько позже (6-12 месяцев), чем предыдущие формы.
Неврологическое поражение: при классической форме неврологические нарушения менее выражены в младенческом возрасте и развиваются позже (прогрессирующие когнитивные нарушения, двигательные изменения).
Дифференциальный метаболический диагноз: Повышенный уровень внутрилейкоцитарного цистина (>2 нмоль гемицистина/мг белка) является специфическим диагностическим тестом. Остальной метаболический профиль (органические кислоты, аминокислоты плазмы, аммоний) в норме — аминоацидурия генерализованная, но канальцевого происхождения (вторичная Фанкони), а не первичное нарушение обмена аминокислот.

1.6 Классическая галактоземия (дефицит ГАЛТ)

Механизм: Дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ) с токсическим накоплением галактозо-1-фосфата и галактитола в печени, почках, хрусталике и нервной системе.
Вовлечение почек: Синдром Фанкони (проксимальная тубулопатия) вследствие прямой токсичности галактозо-1-фосфата, накопленного в проксимальных канальцах.
Неврологическое участие: в остром неонатальном периоде (после начала лактозной лактации) — вялость, гипотония, отказ от кормления, рвота; повышенный риск фульминантного сепсиса кишечная палочка (галактозо-1-фосфат подавляет функцию лейкоцитов). В отдаленном периоде, несмотря на строгую безгалактозную диету: легкая и умеренная умственная отсталость, вербальная диспраксия, атаксия и первичная недостаточность яичников у девочек.
Сопутствующие черты: холестатическая желтуха и гепатомегалия с прогрессированием в цирроз печени при отсутствии лечения; катаракта из-за накопления галактита («масляная капля»); коагулопатия.
Дифференциальный метаболический диагноз: Классическим признаком с высокой диагностической эффективностью является диссоциация между положительными редуцирующими веществами в моче и отрицательной глюкозурией (тест-полоска на глюкозооксидазу, специфичная для глюкозы, отрицательная; тест Бенедикта/Клинитест, который обнаруживает любой редуцирующий сахар, включая галактозу, положительный). Эта диссоциация практически патогномонична до тех пор, пока ребенок получает лактозу с пищей, и теряется, если она уже отменена. Это подтверждается повышенным содержанием галактозо-1-фосфата эритроцитов и отсутствием или значительным снижением активности GALT эритроцитов. Остальной основной метаболический профиль (органические кислоты, аминокислоты, аммоний) обычно нормальный, что помогает дифференцировать его от органических ацидемий или дефектов цикла мочевины у новорожденных с сепсисом/рвотой.
Важный момент обучения: Ключевыми данными, позволяющими клинически отличить его от других субъектов группы, являются временная связь с введением грудного вскармливания — симптомы появляются после начала кормления лактозой (грудным молоком или стандартной молочной смесью) и улучшаются при ее отмене. Катаракта может быть первым выявляемым признаком и включается в дифференциальный диагноз болезни Лоу, но в отличие от катаракты (врожденной и фиксированной), катаракта появляется позже и частично обратимый если безгалактозная диета установлена рано.

1.7 Другие аспекты, которые следует учитывать при метаболической дифференциации:

Органические ацидемии (метилмалоновая, пропионовая): метаболический ацидоз с увеличением анионной разницы (в отличие от тубулопатий, которые проявляются нормальной АГ), гипераммониемия, кетоз.
Дефекты цикла мочевины: гипераммониемия как доминирующий признак без типичного метаболического ацидоза или тубулопатии.
Болезнь Фабри (поздняя фаза): прогрессирующая нефропатия и поражение ЦНС (инсульт), хотя они появляются гораздо позже, чем у остальных пациентов этой группы.

2. Церебро-ренальные синдромы генетической/структурной причины (цилиопатии и родственные им заболевания).

В этой группе патофизиологическая связь между мозгом и почками представляет собой не общий метаболический путь, а экспрессия продукта гена в первичных ресничках или родственных структурах, присутствует как в клетках почечных канальцев, так и в эпендиме, фоторецепторах и других структурах ЦНС. Поражение почек обычно структурный (кисты, дисплазия), а не тубулярный/резорбтивный, и часто сочетается с поражением других органов с ресничками (сетчатка, печень, скелет).

2.1 Синдром Барде-Бидля

Механизм: цилиопатия, аутосомно-рецессивное наследование (в некоторых случаях олигогенное), множественные гены. ББС вовлеченный.
Поражение почек: вариабельные структурные аномалии — дисплазия, кисты, пороки развития чашечек; Оно может перерасти в хроническую болезнь почек.
Поражение нервной системы/других систем: вариабельная умственная отсталость, пигментная ретинопатия (обычно самая ранняя и наиболее характерная находка), постаксиальная полидактилия, детское ожирение, гипогонадизм.
Диагностические ключи: сочетание полидактилии + пигментной ретинопатии + ожирения + аномалий почек у ребенка является решающим фактором в постановке диагноза; генетическое подтверждение.

2.2 Синдром Жубера

Механизм: цилиопатия с характерным «признаком коренного зуба» на МРТ (вермическая гипоплазия с изменением верхних ножек мозжечка).
Поражение почек: нефронофтиз у соответствующей подгруппы больных (медуллярно-кистозная нефропатия, прогрессирование до почечной недостаточности).
Неврологическое поражение: выраженная гипотония, атаксия, нарушение паттерна дыхания (эпизоды чередующегося тахипноэ/апноэ), характерные для периода новорожденности, задержка развития.
Другие связанные выводы: колобома сетчатки, поражение печени (врожденный фиброз печени) в перекрывающихся формах.
Диагностические ключи: Признак коренного зуба на МРТ практически диагностичен; генетическое панельное исследование цилиопатий.

2.3 Изолированный нефронофтиз и родственные ему синдромы (Сеньора-Лёкена)

Механизм: преобладающая почечная цилиопатия с сопутствующим поражением сетчатки при синдроме Сениора-Лёкена (нефронофтиз + пигментная ретинопатия/врожденный амавроз Лебера).
Поражение почек: прогрессирующая медуллярная кистозная нефропатия, полиурия/полидипсия вследствие недостаточной концентрации мочи как частый начальный признак, развитие терминальной почечной недостаточности в подростковом возрасте в ювенильной форме.
Неврологическое поражение: в чистых формах неврологическое поражение менее выражено, чем при Жубере или Барде-Бидля; При формах с перекрытием мозжечка может наблюдаться атаксия.

2.4. Поликистоз почек и поражение ЦНС

Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь (АРПБП, ПКХД1): массивное двустороннее кистозное поражение почек, сопутствующий врожденный фиброз печени; Прямое неврологическое поражение менее характерно, чем при предшествующих цилиопатиях, хотя может быть сопутствующая гипертензия с вторичными последствиями.
Аутосомно-доминантный поликистоз (АДПБП): Уместно упомянуть о связи с внутричерепными аневризмами (хотя они встречаются у взрослых, а не у младенцев).

2.5 Другие цилиопатии с поражением церебро-почечной системы

Синдром Меккеля-Грубера: летальная форма спектра цилиопатий, с затылочным энцефалоцеле, массивной кистозной дисплазией почек и полидактилией; в большинстве случаев несовместимы с жизнью после неонатального периода.
Удушающая торакальная дисплазия (Jeune) и родственные цилиопатические скелетные синдромы: кистозное поражение почек/нефронофтиз, связанный с дисплазией грудного скелета; Неврологические нарушения являются вторичными (гипоксия вследствие рестриктивной дыхательной недостаточности), а не первичными.