В эпоху массового секвенирования доступ к интенсивному изучению генома позволил получить гораздо более глубокие знания о генетической изменчивости и о том, как она может привести к сложным фенотипам в результате сочетания нескольких моногенетических заболеваний у одного и того же человека.
Подсчитано, что примерно в 5% случаев фенотип пациента можно объяснить сосуществованием нескольких одновременных генетических заболеваний, что противоречит здравому смыслу, поскольку традиционно они считались редкими заболеваниями, а априорная вероятность их сосуществования казалась очень редкой (Бритва Оккама). Sin embargo hoy en día hemos descubierto que nuestra noción de probabilidad estaba condicionada por un sesgo que imponía la limitación de las técnicas diagnósticas, y en realidad se trata de problemas más frecuentes de lo que se podía pensar a priori. Posiblemente la distribución de este efecto sea heterogénea, acumulándose la mayor parte de los incidentes genéticos de «double-trouble» en aquellas variantes más frecuentes, con penetrancia variable, y de transmisión familiar.
