Protokoll zur Neubewertung und Neuklassifizierung von Varianten unsicherer Signifikanz (VSI).

Für den Fall, dass Verwandte asymptomatisch sind, verstärkt der Nachweis einer De-novo-Variante (mit biochemischer Bestätigung der Abstammung, die es ermöglicht, die Möglichkeit einer fälschlicherweise zugeschriebenen Vaterschaft auszuschließen) in einem autosomal-dominanten oder X-chromosomal vererbten Gen, das zuvor an einem ähnlichen Phänotyp beteiligt war, dessen Pathogenität. Man muss jedoch bedenken, dass alle Menschen etwa 80–100 De-novo-Mutationen in ihrem Genom tragen, von denen 1–2 möglicherweise im Exom zu finden sind.

Unter bestimmten Umständen kann der Nachweis, dass die Variante von einem asymptomatischen Elternteil geerbt wurde, ihre Gutartigkeit verstärken. Diese Informationen müssen jedoch mit Vorsicht interpretiert werden, insbesondere bei Genen mit autosomal-dominanter Vererbung, die eine variable Penetranz aufweisen. In diesem Fall würden diese Informationen die Pathogenitätsklassifizierung nicht ändern.

In der Praxis ist es schwierig zu beweisen, dass der Befund nicht zufällig zustande kam, wenn wir nur die Studie der Eltern haben, es sei denn, wir haben einen großen Stammbaum und konnten mehrere Familienmitglieder über mehrere Generationen hinweg untersuchen, sowohl betroffene als auch nicht betroffene.

Für den Fall, dass das betroffene Gen autosomal-rezessiv vererbt wird und wir zwei genetische Varianten gefunden haben, aber nur eine davon als pathogen oder wahrscheinlich pathogen eingestuft werden kann, kann es nützlich sein, eine Familienstudie durchzuführen, die zwei mögliche Ergebnisse liefert:

• Jede Variante wurde von einem Elternteil geerbt (und liegt daher im Indexfall in trans vor), was mit einer autosomal-rezessiven Vererbung vereinbar ist.
• Beide Varianten wurden von demselben Elternteil geerbt (und liegen im Indexfall in cis, d. h. auf demselben Allel). In diesem Fall wären die gefundenen Varianten nicht für ein autosomal-rezessives Vererbungsmuster verantwortlich.