Protocole de réévaluation et de reclassification des variantes de signification incertaine (VSI).

Dans le cas où les proches sont asymptomatiques, la détection d'une variante de novo (avec confirmation biochimique de la filiation qui permet d'exclure la possibilité d'une paternité faussement attribuée) dans un gène de transmission autosomique dominant ou lié à l'X, qui a déjà été impliqué dans un phénotype similaire, renforce son pouvoir pathogène. Cependant, il ne faut pas oublier que chaque personne est porteuse d’environ 80 à 100 mutations de novo dans son génome, dont 1 à 2 peuvent potentiellement être trouvées dans l’exome.

Dans certaines circonstances, démontrer que le variant a été hérité d’un parent asymptomatique peut renforcer sa bénignité. Cependant, cette information doit être interprétée avec prudence, en particulier dans les gènes de transmission autosomique dominante qui présentent une pénétrance variable, auquel cas cette information ne modifierait pas la classification de pathogénicité.

En pratique, il est difficile de prouver que la découverte n'est pas le fruit du hasard si l'on dispose uniquement de l'étude des parents, à moins d'avoir un pedigree important et d'avoir pu étudier plusieurs membres de la famille sur plusieurs générations, atteints ou non.

Dans le cas où le gène impliqué est de transmission autosomique récessive et que nous avons trouvé deux variantes génétiques, mais qu'une seule d'entre elles peut être classée comme pathogène ou probablement pathogène, il peut être utile de réaliser une étude familiale, donnant 2 résultats possibles :

• Chaque variante a été héritée d'un parent (et se retrouve donc en trans dans le cas index), étant compatible avec une transmission autosomique récessive.
• Les deux variantes ont été héritées du même parent (et se trouvent en cis, c'est-à-dire sur le même allèle, dans le cas index), auquel cas les variantes trouvées ne seraient pas responsables d'un modèle de transmission autosomique récessif.