Результаты генетического исследования не являются окончательными, и в случае вариантов неопределенного значения необходимы дальнейшие исследования для выяснения их значения.

Подробно изучите фенотип вашего пациента (глубокое фенотипирование).
  • Фенотипы генетических заболеваний в педиатрическом возрасте могут меняться с течением времени, поэтому клиническое наблюдение может предоставить в будущем соответствующую информацию, позволяющую реклассифицировать вариант.
  • Поскольку при интерпретации патогенности генетическими лабораториями используются стандартизированные системы кодирования фенотипов, может быть полезно использовать Условия HPO для описания и, таким образом, предоставить генетику больше информации для анализа.
Проведите исследование семейной сегрегации.

Изучение семейной сегрегации может привести к нескольким возможным результатам:

Родительское исследование подтверждает, что вариант возник de novo.

В случае бессимптомного течения у родственников обнаружение варианта de novo (с биохимическим подтверждением происхождения, позволяющим исключить возможность ложно установленного отцовства) в гене аутосомно-доминантного или Х-сцепленного наследования, ранее участвовавшем в сходном фенотипе, усиливает его патогенность. Однако необходимо помнить, что все люди несут в своем геноме около 80-100 мутаций de novo, из которых 1-2 потенциально могут быть обнаружены в экзоме.

Родительское исследование подтверждает, что вариант унаследован от бессимптомного родителя.

В некоторых обстоятельствах демонстрация того, что вариант был унаследован от бессимптомного родителя, может подтвердить его доброкачественность. Однако эту информацию следует интерпретировать с осторожностью, особенно в отношении генов аутосомно-доминантного наследования с переменной пенетрантностью, и в этом случае эта информация не изменит классификацию патогенности.

Исследование родителей подтверждает, что этот вариант разделяется по фенотипу в семье.

На практике трудно доказать, что обнаружение не произошло случайно, если у нас есть исследование только родителей, если только у нас нет большой родословной и мы не смогли изучить нескольких членов семьи в нескольких поколениях, как пораженных, так и незатронутых.

Родительское исследование подтверждает, что этот вариант находится в транс-трансформации ранее идентифицированного патогенного варианта.

В случае, если вовлеченный ген имеет аутосомно-рецессивное наследование и мы обнаружили два генетических варианта, но только один из них можно классифицировать как патогенный или вероятно патогенный, может быть полезно провести семейное исследование, дающее 2 возможных результата:

  • Каждый вариант был унаследован от родителя (и, следовательно, в индексном случае обнаруживается в транс), что совместимо с аутосомно-рецессивным наследованием.
  • Оба варианта были унаследованы от одного и того же родителя (и обнаружены в цис, то есть на одном и том же аллеле в индексном случае), и в этом случае обнаруженные варианты не будут отвечать за аутосомно-рецессивный тип наследования.
Биохимические исследования, функциональные исследования и исследования Экспрессия РНК.
  • Если идентифицированный ген имеет биомаркер, как в случае врожденных нарушений метаболизма, направленные биохимические исследования, в качестве ферментативного исследования, чтобы продемонстрировать, что идентифицированный вариант оказывает воздействие in vivo.
  • Если это невозможно и есть подозрение, что расположение варианта может иметь последствия для сращивания или Экспрессия РНКДля подтверждения этого можно провести исследования секвенирования РНК.
  • В центрах, имеющих группы фундаментальных исследований или контактирующих с ними, могут проводиться функциональные исследования на биоподобных организмах, нокаутах или других экспериментальных методиках.
Периодически проводите повторный анализ баз данных.

Процесс классификации генетических вариантов является динамичным и зависит от информации, доступной на момент анализа, но происходит быстрое накопление информации, что может обуславливать изменение интерпретации, если повторный анализ проводится через определенный период времени. Подсчитано, что 10% вариантов неопределенной значимости могут быть реклассифицированы при повторном анализе через 2 года и стать патогенными или вероятно патогенными.

Есть несколько инструменты для просмотра текущей классификации VSI на основе обновленных данных.

Вероятность также неодинакова в зависимости от предыдущей классификации патогенности:

19955111 {19955111:7P4AN7TX} 1 Ванкувер 50 по умолчанию 1822 https://neuropediatoolkit.org/wp-content/plugins/zotpress/
%7B%22status%22%3A%22success%22%2C%22updateneeded%22%3Afalse%2C%22instance%22%3Afalse%2C%22meta%22%3A%7B%22request_last%22%3A0%2C%22request_next%22%3A0%2C%22used_cache%22%3Atrue%7D%2C%22data%22%3A%5B%7B%22key%22%3A%227P4AN7TX%22%2C%22library%22%3A%7B%22id%22%3A19955111%7D%2C%22meta%22%3A%7B%22creatorSummary%22%3A%22Karbassi%20et%20al.%22%2C%22parsedDate%22%3A%222016%22%2C%22numChildren%22%3A3%7D%2C%22bib%22%3A%22%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-bib-body%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bline-height%3A%201.35%3B%20%26quot%3B%26gt%3B%5Cn%20%20%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-entry%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bclear%3A%20left%3B%20%26quot%3B%26gt%3B%5Cn%20%20%20%20%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-left-margin%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bfloat%3A%20left%3B%20padding-right%3A%200.5em%3B%20text-align%3A%20right%3B%20width%3A%201em%3B%26quot%3B%26gt%3B1.%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-right-inline%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bmargin%3A%200%20.4em%200%201.5em%3B%26quot%3B%26gt%3BKarbassi%20I%2C%20Maston%20GA%2C%20Love%20A%2C%20DiVincenzo%20C%2C%20Braastad%20CD%2C%20Elzinga%20CD%2C%20et%20al.%20A%20Standardized%20DNA%20Variant%20Scoring%20System%20for%20Pathogenicity%20Assessments%20in%20Mendelian%20Disorders.%20Human%20Mutation%20%5BInternet%5D.%202016%20%5Bcited%202022%20Sept%2022%5D%3B37%281%29%3A127%26%23x2013%3B34.%20Available%20from%3A%20%26lt%3Ba%20class%3D%26%23039%3Bzp-ItemURL%26%23039%3B%20href%3D%26%23039%3Bhttps%3A%5C%2F%5C%2Fonlinelibrary.wiley.com%5C%2Fdoi%5C%2Fabs%5C%2F10.1002%5C%2Fhumu.22918%26%23039%3B%26gt%3Bhttps%3A%5C%2F%5C%2Fonlinelibrary.wiley.com%5C%2Fdoi%5C%2Fabs%5C%2F10.1002%5C%2Fhumu.22918%26lt%3B%5C%2Fa%26gt%3B%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%5Cn%20%20%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%5Cn%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%22%2C%22data%22%3A%7B%22itemType%22%3A%22journalArticle%22%2C%22title%22%3A%22A%20Standardized%20DNA%20Variant%20Scoring%20System%20for%20Pathogenicity%20Assessments%20in%20Mendelian%20Disorders%22%2C%22creators%22%3A%5B%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Izabela%22%2C%22lastName%22%3A%22Karbassi%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Glenn%20A.%22%2C%22lastName%22%3A%22Maston%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Angela%22%2C%22lastName%22%3A%22Love%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Christina%22%2C%22lastName%22%3A%22DiVincenzo%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Corey%20D.%22%2C%22lastName%22%3A%22Braastad%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Christopher%20D.%22%2C%22lastName%22%3A%22Elzinga%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Alison%20R.%22%2C%22lastName%22%3A%22Bright%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Domenic%22%2C%22lastName%22%3A%22Previte%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Ke%22%2C%22lastName%22%3A%22Zhang%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Charles%20M.%22%2C%22lastName%22%3A%22Rowland%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Michele%22%2C%22lastName%22%3A%22McCarthy%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Jennifer%20L.%22%2C%22lastName%22%3A%22Lapierre%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Felicita%22%2C%22lastName%22%3A%22Dubois%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Katelyn%20A.%22%2C%22lastName%22%3A%22Medeiros%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Sat%20Dev%22%2C%22lastName%22%3A%22Batish%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Jeffrey%22%2C%22lastName%22%3A%22Jones%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Khalida%22%2C%22lastName%22%3A%22Liaquat%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Carol%20A.%22%2C%22lastName%22%3A%22Hoffman%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Malgorzata%22%2C%22lastName%22%3A%22Jaremko%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Zhenyuan%22%2C%22lastName%22%3A%22Wang%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Weimin%22%2C%22lastName%22%3A%22Sun%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Arlene%22%2C%22lastName%22%3A%22Buller-Burckle%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Charles%20M.%22%2C%22lastName%22%3A%22Strom%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Steven%20B.%22%2C%22lastName%22%3A%22Keiles%22%7D%2C%7B%22creatorType%22%3A%22author%22%2C%22firstName%22%3A%22Joseph%20J.%22%2C%22lastName%22%3A%22Higgins%22%7D%5D%2C%22abstractNote%22%3A%22We%20developed%20a%20rules-based%20scoring%20system%20to%20classify%20DNA%20variants%20into%20five%20categories%20including%20pathogenic%2C%20likely%20pathogenic%2C%20variant%20of%20uncertain%20significance%20%28VUS%29%2C%20likely%20benign%2C%20and%20benign.%20Over%2016%2C500%20pathogenicity%20assessments%20on%2011%2C894%20variants%20from%20338%20genes%20were%20analyzed%20for%20pathogenicity%20based%20on%20prediction%20tools%2C%20population%20frequency%2C%20co-occurrence%2C%20segregation%2C%20and%20functional%20studies%20collected%20from%20internal%20and%20external%20sources.%20Scores%20were%20calculated%20by%20trained%20scientists%20using%20a%20quantitative%20framework%20that%20assigned%20differential%20weighting%20to%20these%20five%20types%20of%20data.%20We%20performed%20descriptive%20and%20comparative%20statistics%20on%20the%20dataset%20and%20tested%20interobserver%20concordance%20among%20the%20trained%20scientists.%20Private%20variants%20defined%20as%20variants%20found%20within%20single%20families%20%28n%20%3D%205%2C182%29%2C%20were%20either%20VUS%20%2880.5%25%3B%20n%20%3D%204%2C169%29%20or%20likely%20pathogenic%20%2819.5%25%3B%20n%20%3D%201%2C013%29.%20The%20remaining%20variants%20%28n%20%3D%206%2C712%29%20were%20VUS%20%2838.4%25%3B%20n%20%3D%202%2C577%29%20or%20likely%20benign%5C%2Fbenign%20%2834.7%25%3B%20n%20%3D%202%2C327%29%20or%20likely%20pathogenic%5C%2Fpathogenic%20%2826.9%25%2C%20n%20%3D%201%2C808%29.%20Exact%20agreement%20between%20the%20trained%20scientists%20on%20the%20final%20variant%20score%20was%2098.5%25%20%5B95%25%20confidence%20interval%20%28CI%29%20%2898.0%2C%2098.9%29%5D%20with%20an%20interobserver%20consistency%20of%2097%25%20%5B95%25%20CI%20%2891.5%2C%2099.4%29%5D.%20Variant%20scores%20were%20stable%20and%20showed%20increasing%20odds%20of%20being%20in%20agreement%20with%20new%20data%20when%20re-evaluated%20periodically.%20This%20carefully%20curated%2C%20standardized%20variant%20pathogenicity%20scoring%20system%20provides%20reliable%20pathogenicity%20scores%20for%20DNA%20variants%20encountered%20in%20a%20clinical%20laboratory%20setting.%22%2C%22date%22%3A%222016%22%2C%22section%22%3A%22%22%2C%22partNumber%22%3A%22%22%2C%22partTitle%22%3A%22%22%2C%22DOI%22%3A%2210.1002%5C%2Fhumu.22918%22%2C%22citationKey%22%3A%22%22%2C%22url%22%3A%22https%3A%5C%2F%5C%2Fonlinelibrary.wiley.com%5C%2Fdoi%5C%2Fabs%5C%2F10.1002%5C%2Fhumu.22918%22%2C%22PMID%22%3A%22%22%2C%22PMCID%22%3A%22%22%2C%22ISSN%22%3A%221098-1004%22%2C%22language%22%3A%22%22%2C%22collections%22%3A%5B%2284TR57I6%22%5D%2C%22dateModified%22%3A%222026-05-09T06%3A19%3A52Z%22%7D%7D%5D%7D
1.
Карбасси И., Мастон Г.А., Лав А., ДиВинченцо С., Браастад К.Д., Эльзинга К.Д. и др. Стандартизированная система оценки вариантов ДНК для оценки патогенности менделевских расстройств. Мутация человека [Интернет]. 2016 [цитировано 22 сентября 2022 г.]; 37(1): 127–34. Доступно: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/humu.22918
19955111 {19955111:IZ7ZPLNJ} 1 Ванкувер 50 по умолчанию 1822 https://neuropediatoolkit.org/wp-content/plugins/zotpress/
%7B%22status%22%3A%22success%22%2C%22updateneeded%22%3Afalse%2C%22instance%22%3Afalse%2C%22meta%22%3A%7B%22request_last%22%3A0%2C%22request_next%22%3A0%2C%22used_cache%22%3Atrue%7D%2C%22data%22%3A%5B%7B%22key%22%3A%22IZ7ZPLNJ%22%2C%22library%22%3A%7B%22id%22%3A19955111%7D%2C%22meta%22%3A%7B%22parsedDate%22%3A%222022-09-22%22%2C%22numChildren%22%3A3%7D%2C%22bib%22%3A%22%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-bib-body%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bline-height%3A%201.35%3B%20%26quot%3B%26gt%3B%5Cn%20%20%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-entry%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bclear%3A%20left%3B%20%26quot%3B%26gt%3B%5Cn%20%20%20%20%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-left-margin%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bfloat%3A%20left%3B%20padding-right%3A%200.5em%3B%20text-align%3A%20right%3B%20width%3A%201em%3B%26quot%3B%26gt%3B1.%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%26lt%3Bdiv%20class%3D%26quot%3Bcsl-right-inline%26quot%3B%20style%3D%26quot%3Bmargin%3A%200%20.4em%200%201.5em%3B%26quot%3B%26gt%3BNothing%26%23x2019%3Bs%20for%20sure%2C%20that%26%23x2019%3Bs%20for%20sure%3A%20Evaluating%20variants%20of%20uncertain%20significance%20%7C%20Beyond%20the%20Ion%20Channel%20%5BInternet%5D.%202022%20%5Bcited%202022%20Sept%2022%5D.%20Available%20from%3A%20%26lt%3Ba%20class%3D%26%23039%3Bzp-ItemURL%26%23039%3B%20href%3D%26%23039%3Bhttp%3A%5C%2F%5C%2Fepilepsygenetics.net%5C%2F2016%5C%2F08%5C%2F11%5C%2Fnothings-for-sure-thats-for-sure-evaluating-variants-of-uncertain-significance%5C%2F%26%23039%3B%26gt%3Bhttp%3A%5C%2F%5C%2Fepilepsygenetics.net%5C%2F2016%5C%2F08%5C%2F11%5C%2Fnothings-for-sure-thats-for-sure-evaluating-variants-of-uncertain-significance%5C%2F%26lt%3B%5C%2Fa%26gt%3B%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%5Cn%20%20%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%5Cn%26lt%3B%5C%2Fdiv%26gt%3B%22%2C%22data%22%3A%7B%22itemType%22%3A%22blogPost%22%2C%22title%22%3A%22Nothing%5Cu2019s%20for%20sure%2C%20that%5Cu2019s%20for%20sure%3A%20Evaluating%20variants%20of%20uncertain%20significance%20%7C%20Beyond%20the%20Ion%20Channel%22%2C%22creators%22%3A%5B%5D%2C%22abstractNote%22%3A%22%22%2C%22blogTitle%22%3A%22%22%2C%22date%22%3A%222022-09-22%2017%3A29%3A43%22%2C%22DOI%22%3A%22%22%2C%22citationKey%22%3A%22%22%2C%22url%22%3A%22http%3A%5C%2F%5C%2Fepilepsygenetics.net%5C%2F2016%5C%2F08%5C%2F11%5C%2Fnothings-for-sure-thats-for-sure-evaluating-variants-of-uncertain-significance%5C%2F%22%2C%22ISSN%22%3A%22%22%2C%22language%22%3A%22en-US%22%2C%22collections%22%3A%5B%22B4B6FZGE%22%5D%2C%22dateModified%22%3A%222026-05-09T09%3A35%3A10Z%22%7D%7D%5D%7D
1.
Ничто не наверняка, это точно: Оценка вариантов неопределенного значения | За ионным каналом [Интернет]. 2022 г. [цитата по 22 сентября 2022 г.]. Доступно: http://epilepsygenetics.net/2016/08/11/nothings-for-sure-thats-for-sure-evaluating-variants-of-uncertain-significance/